Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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ist in Form von Mindestmengen und gegebenenfalls mit Höchstmengen anzugeben. IIIb.2A2. Produktentwicklung (1) Es sind Erläuterungen zu geben, die sich unter anderem auf folgende Punkte beschränken: a) die Auswahl der Zusammensetzung und die Auswahl der Bestandteile, insbesondere hinsichtlich ihrer jeweiligen Funktion und Konzentration; b) die Aufnahme eines Konservierungsmittels in die Zusammensetzung ist zu begründen; c) die Primärverpackung und die Eignung des Behältnisses und seines Verschlusssystems für Lagerung und Verwendung des Fertigprodukts. Eine Beschreibung der Wechselwirkung von Fertigprodukt und Primärverpackung ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate handelt; d) die mögliche weitere Verpackung, gegebenenfalls. eine äußere Umhüllung; e) die vorgeschlagenen Packungsgrößen in Bezug auf den vorgeschlagenen Verabreichungsweg, die Posologie und die Zieltierarten; f) etwaige Zuschläge in der Formulierung, um die Mindestpotenz/den Mindestantigengehalt bei Ablauf der Haltbarkeit zu gewährleisten, mit Begründung; g) die Auswahl des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs und des Fertigprodukts; h) Unterschiede zwischen den Herstellungsprozessen, die zur Herstellung der in den klinischen Prüfungen verwendeten Chargen verwendet werden, und dem im Zulassungsantrag beschriebenen Prozess sind zu erörtern; i) wenn ein Begleittest für das Fertigprodukt empfohlen wird (z. B. Diagnoseversuch), müssen einschlägige Informationen über den Test angegeben werden. (2) Diese Erläuterungen sind durch wissenschaftliche Daten über die Produktentwicklung zu erhärten. IIIb.2B. Angaben über die Herstellungsweise (1) Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Zulassungsantrag gemäß Artikel 8 beizufügen sind, sind so abzufassen, dass sie eine geeignete Beschreibung der Art der verwendeten Abläufe gestattet, darunter die Bestimmung der Schlüsselphasen im Produktionsprozess. (2) Die Beschreibung des Herstellungsprozesses umfasst mindestens: a) die verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich Antigenproduktion und Reinigungsverfahren), zusammen mit einem Prozessablaufdiagramm aller aufeinanderfolgenden Schritte, damit die Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens und die Risiken nachteiliger Auswirkungen auf die Fertigprodukte, wie z. B. mikrobiologische Kontamination, beurteilt werden können; b) bei kontinuierlicher Herstellung, umfassende Angaben über die Maßnahmen zur Sicherung der Homogenität und gleichbleibenden Qualität jeder Charge des Fertigprodukts; Es sind Angaben darüber zu machen, wie eine Charge definiert ist, und über die vorgeschlagene(n) kommerzielle(n) Chargengröße(n); c) Auflistung aller Stoffe in der jeweiligen Stufe ihres Einsatzes, einschließlich jener, die während des Herstellungsvorgangs nicht zurückgewonnen werden können; d) die Mischung im Einzelnen mit mengenmäßiger Angabe aller verwendeten Stoffe, einschließlich eines Beispiels für eine repräsentative Produktionscharge; e) eine Liste der prozessbegleitenden Kontrollen einschließlich der Herstellungsstufe, in der sie durchgeführt werden; f) bei sterilen Arzneimitteln, für die keine in einem Arzneibuch aufgeführte Sterilisierungsbedingungen verwendet wurden, ausführliche Angaben zum Sterilisierungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb. (3) Die Validierung aller im Herstellungsprozess verwendeten Kontrollmethoden ist zu beschreiben und zu dokumentieren, und die Ergebnisse sind vorzulegen, sofern nicht anders begründet. Die Validierung der Hauptproduktionsschritte und die Validierung des gesamten Produktionsprozesses sind nachzuweisen, wobei die Ergebnisse von drei nach dem beschriebenen Verfahren in Folge produzierten Chargen vorzulegen sind. IIIb.2C. Herstellung und Kontrolle der Ausgangsstoffe (1) ‚Ausgangsstoffe‘ im Sinne dieses Teils sind alle Bestandteile, die zur Herstellung des immunologischen Tierarzneimittels verwendet werden. (2) Handelsübliche, gebrauchsfertige Hilfsstoffsysteme, die mit einem Markennamen gekennzeichnet sind, sowie zur Herstellung des Wirkstoffes verwendete Kulturmedien, die sich aus mehreren Bestandteilen zusammensetzen, gelten als ein einziger Ausgangsstoff. Trotzdem muss die qualitative und quantitative Zusammensetzung jedes Kulturmediums angegeben werden, falls die Behörden der Auffassung sind, dass diese Informationen wichtig für die Qualität des Fertigprodukts und etwaige dadurch bedingte Risiken sind. (3) Wird für die Zubereitung dieser Kulturmedien oder Hilfsstoffsysteme Material tierischen Ursprungs verwendet, müssen auch die Tierart und das verwendete Gewebe daraus hervorgehen und die Übereinstimmung mit den einschlägigen Monografien, einschließlich der allgemeinen Monografien und allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs, ist nachzuweisen. (4) Der Antragsteller hat Unterlagen vorzulegen, aus denen hervorgeht, dass die Ausgangsstoffe, einschließlich Saatmaterial, Zellkulturen, Serumchargen und sonstigen Materials von Tierarten, die TSE übertragen könnten, sowie die Herstellung des Tierarzneimittels den Anforderungen der Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel sowie den Anforderungen der entsprechenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität für die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden. (5) Das Dossier muss die Spezifikationen sowie Informationen über die Qualitätskontrollprüfungen, die für alle Chargen von Ausgangsstoffen durchzuführen sind, und die Ergebnisse für eine Charge aller verwendeten Bestandteile umfassen und ist gemäß den Anforderungen dieses Teils vorzulegen. (6) Für die Ausgangsstoffe sind Analysezertifikate zum Nachweis der Einhaltung der festgelegten Spezifikation vorzulegen. (7) Die Farbstoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen der Richtlinie 2009/35/EG genügen. (8) Die Verwendung von Antibiotika bei der Herstellung und die Aufnahme von Konservierungsmitteln in die Zusammensetzung des Fertigprodukts müssen begründet sein und dem Europäischen Arzneibuch entsprechen. (9) Bei neuartigen Arzneiträgerstoffen, die erstmalig in der Union in einem Tierarzneimittel eingesetzt werden, oder bei Arzneiträgerstoffen, bei denen dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei Querverweise sowohl auf die klinischen als auch auf die nichtklinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind. Für Farbstoffe werden die Konformitätserklärungen in Teil II.2C2 Punkte 3 und 4 als ausreichend angesehen. IIIb.2C1. In Arzneibüchern aufgeführte Ausgangsstoffe (1) Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Ausgangsstoffe; anderenfalls ist dies angemessen zu begründen. (2) Bei allen anderen Stoffen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs eingehalten werden. (3) Die Beschreibung der Analysemethoden kann durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. (4) Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen entsprechen den Angaben im Zulassungsantrag. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Prüfungen durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen. (5) Die zuständigen Behörden können vom Antragsteller geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation oder sonstige Bestimmungen einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügen, um die Qualität der Stoffe zu gewährleisten. Die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden werden auf den vermuteten Mangel hingewiesen. IIIb.2C2. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Ausgangsstoffe IIIb.2C2.1. Ausgangsstoffe biologischer Herkunft (1) Die Beschreibung muss in Form einer Monografie erfolgen. (2) Die Herstellung von Impfstoffen erfolgt möglichst auf der Grundlage eines Saatsystems und angelegter Zellkulturen. Für die Herstellung immunologischer Tierarzneimittel, die aus einem Serum bestehen, sind die Herkunft, der allgemeine Gesundheitszustand und der immunologische Status der für die Herstellung verwendeten Tiere anzugeben und das Ausgangsmaterial muss aus genau definierten Bezugsquellen stammen. (3) Die Herkunft, auch die geografische Herkunft, und die Entstehung der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren. (4) Für gentechnisch veränderte Ausgangsstoffe müssen diese Angaben Einzelheiten enthalten, wie die Beschreibung der Ausgangszellen oder -stämme, den Aufbau des Expressionsvektors (Name, Herkunft, Funktion des Replikons, Promotor, Enhancer und andere Regulatoren), Kontrolle der effektiv eingefügten DNA- oder RNA-Sequenz, oligonukleotide Plasmidvektorsequenzen von Zellen, zur Kotransfektion verwendetes Plasmid, hinzugefügte oder entfernte Gene, biologische Eigenschaften des fertigen Konstrukts und der exprimierten Gene, Vervielfältigungszahl und genetische Stabilität. (5) Bei Tierarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen (GVO) enthalten oder aus solchen bestehen, sind dem qualitativen Teil des Zulassungsantrags die gemäß Richtlinie 2001/18/EG vorgeschriebenen Unterlagen beizufügen. (6) Saatmaterial, einschließlich Zellkulturen und Rohserum für die Antiserumherstellung, ist zum Nachweis seiner Identität zu prüfen, und die Freiheit von Fremderregern ist gemäß Europäischem Arzneibuch nachzuweisen. (7) Angaben sind zu allen Stoffen biologischer Herkunft zu machen, die in einer der Herstellungsstufen verwendet werden. Die Informationen müssen Folgendes umfassen: a) genaue Angaben zur Herkunft der Stoffe; b) genaue Angaben zu jedem eingesetzten Verarbeitungs-, Reinigungs- und Inaktivierungsverfahren samt Daten über die Validierung dieser Prozesse und der produktionsbegleitenden Kontrollen; c) genaue Angaben zu allen Kontaminationsversuchen, die an jeder Charge des Stoffs durchgeführt wurden. (8) Wird das Vorhandensein von Fremderregern nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material zu beseitigen oder so zu verarbeiten, dass das Risiko des Vorhandenseins mit einer validierten Behandlung verringert wird. Wird nach der Verarbeitung das Vorhandensein von Fremderregern nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material nur unter der Voraussetzung zu verwenden, dass durch die weitere Verarbeitung des Produkts ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; die Beseitigung und/oder Inaktivierung solcher Fremderreger ist nachzuweisen. (9) Beim Einsatz von Zellkulturen ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl unverändert geblieben sind. (10) Für lebende attenuierte Impfstoffe ist der Nachweis der Stabilität der Attenuierungseigenschaften der Zellen zu erbringen. Sofern keine spezifische Eigenschaft mit der Attenuierung in Zusammenhang steht (z. B. genetischer Marker, thermische Stabilität), wird diese typischerweise durch die fehlende Reversion der Virulenz bei der Zieltierart erreicht. (11) Sofern erforderlich, sind Proben der biologischen Ausgangsstoffe oder der in den Prüfverfahren verwendeten Reagenzien vorzulegen, sodass die zuständige Behörde Kontrollprüfungen durchführen lassen kann. IIIb.2C2.2. Ausgangsstoffe nicht biologischer Herkunft Die Beschreibung muss in Form einer Monografie unter folgenden Titeln erfolgen: a) der Name des Ausgangsstoffs, der den Vorschriften von Teil IIIb.2A1 Punkt 3 entspricht, ist durch handelsübliche oder wissenschaftliche Synonyme zu ergänzen; b) die Beschreibung des Ausgangsstoffs, in ähnlicher Form abgefasst wie eine Beschreibung im Europäischen Arzneibuch; c) die Funktion des Ausgangsstoffs; d) Identifizierungsmethoden; e) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Lagerung des Ausgangsmaterials erforderlich sind, und, falls erforderlich, dessen Haltbarkeit sind anzugeben. IIIb.2D. Kontrollen während des Herstellungsprozesses (1) Das Dossier muss Angaben zu den Kontrollen enthalten, die in Zwischenherstellungsphasen durchgeführt werden, um die Konstanz des Herstellungsverfahrens und die gleichbleibende Qualität des Fertigprodukts festzustellen. Für jede Kontrolle sind Spezifikationen festzulegen und die Analysemethoden zu beschreiben. Eine Validierung der Kontrollen der Parameter, die als entscheidend für das Herstellungsverfahren erachtet werden, ist vorzusehen, sofern nicht anders begründet. (2) Bei inaktivierten oder entgifteten Impfstoffen sind Inaktivierung oder Entgiftung während jedes Produktionslaufs möglichst rasch nach dem Inaktivierungs- oder Entgiftungsvorgang und gegebenenfalls nach der Neutralisierung, aber noch vor dem nächsten Produktionsschritt zu prüfen. (3) Gemäß den Bestimmungen der Richtlinie 2010/63/EU und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere sind die Versuche so durchzuführen, dass möglichst wenige Tiere verwendet und möglichst wenig Schmerzen, Leiden, Ängste oder dauerhafte Schäden verursacht werden. Falls verfügbar, ist ein alternativer In-vitro-Test zu verwenden, wenn dies zum Ersatz oder zur Verringerung des Einsatzes von Tieren oder zur Verringerung ihres Leidens führt. IIIb.2E. Kontrollen am Fertigprodukt (1) Bei allen Kontrollen muss die Beschreibung der Verfahren zur Analyse des Fertigprodukts hinreichend detailliert für eine Qualitätsbeurteilung sein. (2) Sofern Testverfahren und Grenzwerte angewandt werden, die nicht in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder andernfalls in dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführt sind, muss, wenn geeignete Monografien vorliegen, der Nachweis erbracht werden, dass das Fertigprodukt den Qualitätsanforderungen jenes Arzneibuchs für die betreffende Darreichungsform entsprechen würde, wenn es im Einklang mit diesen Monografien geprüft würde. In dem Zulassungsantrag sind die Prüfungen anzugeben, die an repräsentativen Proben jeder Charge des Fertigprodukts durchgeführt werden. Die Häufigkeit der Prüfungen, die am endgültigen unabgefüllten Impfstoff anstelle der daraus hergestellten Charge oder Chargen durchgeführt werden, ist anzugeben. Außerdem sind Freigabegrenzwerte anzugeben und zu begründen. Die Validierung der am Fertigprodukt durchgeführten Kontrollen ist vorzulegen. (3) Es sind Informationen über die Erstellung und den Ersatz von Referenzmaterial bereitzustellen. Wenn während der Produktentwicklung mehr als ein Referenzstandard verwendet wurde, muss eine Qualifizierungshistorie vorgelegt werden, die beschreibt, wie die Beziehung zwischen den verschiedenen Normen aufrechterhalten wurde. (4) Sofern verfügbar, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. Falls andere Referenzzubereitungen und -standards verwendet werden, sind diese anzugeben und ausführlich zu beschreiben. (5) Gemäß den Bestimmungen der Richtlinie 2010/63/EU und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere sind die Versuche so durchzuführen, dass möglichst wenige Tiere verwendet und möglichst wenig Schmerzen, Leiden, Ängste oder dauerhafte Schäden verursacht werden. Falls verfügbar, ist ein alternativer In-vitro-Test zu verwenden, wenn dies zum Ersatz oder zur Verringerung des Einsatzes von Tieren oder zur Verringerung des Leidens führt. (6) Allgemeine Merkmale des Fertigprodukts Die Prüfung von allgemeinen Merkmalen erstreckt sich gegebenenfalls auf die Erscheinung und physikalische oder chemische Prüfungen, physikalische Merkmale wie Leitfähigkeit, pH-Wert, Viskosität usw. Für jedes dieser Merkmale müssen vom Antragsteller Spezifikationen mit geeigneten Akzeptanzgrenzen erstellt werden. (7) Identitätsnachweis der Wirkstoffe Erforderlichenfalls ist auch eine spezifische Prüfung zu Identifizierungszwecken durchzuführen. Gegebenenfalls kann die Identitätsprüfung mit der Prüfung des Titers oder der Potenz der Charge kombiniert werden. (8) Titer oder Potenz der Charge An jeder Charge ist eine Quantifizierung des Wirkstoffs vorzunehmen, um nachzuweisen, dass der Titer oder die Potenz in jeder Charge geeignet ist, ihre Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sicherzustellen. (9) Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung von Adjuvanzien Menge und Art des Adjuvans und seiner Bestandteile am Fertigprodukt sind zu überprüfen; anderenfalls ist dies zu begründen. (10) Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Arzneiträgerstoffs Soweit erforderlich, sind an den Arzneiträgerstoffen zumindest Prüfungen zur Identifizierung durchzuführen. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen Grenzwerts ist für alle anderen Bestandteile von Arzneiträgerstoffen, die im Verdacht stehen, zu Nebenwirkungen zu führen, zwingend vorgeschrieben. (11) Prüfungen auf Sterilität und Reinheit Die Abwesenheit von Fremderregern (Bakterien, Mykoplasmen, Pilzen und bakterielle Endotoxine, soweit relevant) ist für parenteral verabreichte Produkte gemäß dem Europäischen Arzneibuch nachzuweisen. Für nicht flüssige, nicht parenteral verabreichte Produkte kann bei entsprechender Begründung die Einhaltung eines maximalen Biobelastungsgrenzwertes anstelle einer Sterilitätsprüfung akzeptabel sein. Es sind geeignete Prüfungen zum Nachweis der Freiheit von Kontamination durch Fremderreger oder andere Stoffe entsprechend der Art des immunologischen Tierarzneimittels, der Herstellungsmethode und -bedingungen durchzuführen. Es ist ein risikobasierter Ansatz zum Nachweis der Freiheit von Fremderregern, wie im Europäischen Arzneibuch beschrieben, zu verwenden. (12) Feuchtigkeitsrückstände Jede Charge eines lyophilisierten Produkts ist auf Feuchtigkeitsrückstände zu prüfen. (13) Füllvolumen Geeignete Prüfungen zum Nachweis des korrekten Füllvolumens müssen durchgeführt werden. IIIb.2F. Gleichbleibende Qualität der Chargen Damit eine gleichbleibende Qualität von Charge zu Charge gewährleistet ist und die Übereinstimmung mit den Spezifikationen nachgewiesen wird, ist für drei aufeinanderfolgende und für die Routineproduktion repräsentative Chargen ein vollständiges Protokoll mit den Ergebnissen aller Prüfungen vorzulegen, die im Verlauf der Produktion und am Fertigprodukt durchgeführt worden sind. Bei kombinierten Arzneimitteln gewonnene Daten zur gleichbleibenden Qualität können bei hinreichender Begründung für Derivate dienen, die einen oder mehrere der gleichen Bestandteile enthalten. IIIb.2G. Haltbarkeitsversuche (1) Die Haltbarkeitsversuche umfassen die Haltbarkeit des Wirkstoffs und des Fertigprodukts, einschließlich gegebenenfalls des/der Lösungsmittel(s). (2) Zu beschreiben sind die Prüfungen, die durchgeführt wurden, um die Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer, die für den Wirkstoff und das Fertigprodukt vorgeschlagen werden, zu erhärten. Diese Versuche müssen immer Echtzeitstudien sein. Werden Zwischenprodukte, die auf verschiedenen Stufen des Herstellungsprozesses anfallen, gelagert, so sind die vorgesehenen Lagerungsbedingungen und die Lagerungsdauer auf der Grundlage der verfügbaren Haltbarkeitsdaten angemessen zu begründen. (3) Haltbarkeitsprüfungen des Fertigprodukts sind an mindestens drei repräsentativen Chargen durchzuführen, die im Einklang mit dem beschriebenen Produktionsverfahren hergestellt wurden, sowie an Produkten, die im endgültigen Behältnis gelagert sind; diese Versuche umfassen biologische und physikalisch-chemische Haltbarkeitsprüfungen, die in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden, für das Fertigprodukt bis drei Monate nach Ablauf der angegebenen Haltbarkeitsdauer. (4) Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter allen vorgeschlagenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen. Die Ergebnisse der Haltbarkeitsstudie sind bei der Festlegung geeigneter Formulierungs- und Freigabespezifikationen zu berücksichtigen, um die Konformität des Produkts mit der angegebenen Haltbarkeitsdauer sicherzustellen (5) Bei Arzneimitteln, die über das Futter verabreicht werden, müssen die Angaben bezüglich der Haltbarkeit, falls erforderlich, auch für die verschiedenen Stadien des Mischvorgangs bei Einhaltung der empfohlenen Anweisungen gemacht werden. (6) Muss das Fertigprodukt vor der Verabreichung rekonstituiert oder muss es in Trinkwasser verabreicht werden, sind genaue Angaben zur vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer für das entsprechend den Anweisungen rekonstituierte Produkt erforderlich. Zur Untermauerung der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer für das rekonstituierte Produkt sind Daten vorzulegen. (7) Bei kombinierten Arzneimitteln gewonnene Haltbarkeitsdaten können bei hinreichender Begründung für Derivate dienen, die einen oder mehrere der gleichen Bestandteile enthalten. (8) Bei Multidosisbehältnissen sind gegebenenfalls Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer nach erstmaliger Entnahme oder Öffnung des Arzneimittels zu begründen, und es ist eine Spezifikation zur Haltbarkeit für das im Gebrauch befindliche Behältnis festzulegen. (9) Die Wirksamkeit jeder Konservierungsart ist nachzuweisen. (10) Angaben zur Wirksamkeit der Konservierungsmittel bei anderen, ähnlichen immunologischen Tierarzneimitteln desselben Herstellers sind unter Umständen ausreichend. (11) Wenn die Wirkstoffe gelage