Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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ahrscheinlichen Ausmaßes eines direkten Eintritts des Arzneimittels in Umweltsysteme; c) der möglichen Ausscheidung des Arzneimittels, seiner Wirkstoffe oder relevanten Metaboliten in die Umwelt durch behandelte Tiere; der Persistenz in derartigen Ausscheidungen; d) der Beseitigung ungenutzten Tierarzneimitteln oder anderer Abfälle. (3) In der zweiten Phase sind weitere Untersuchungen über das Verhalten und die Wirkungen des Arzneimittels auf besondere Ökosysteme gemäß den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien erforderlich. Das Ausmaß der Exposition der Umwelt gegenüber dem Arzneimittel und die verfügbaren Informationen über die physikalisch/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der betreffenden Wirkstoffe, einschließlich der Metaboliten bei einem erkannten Risiko, die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Verordnung erforderlichen Versuche und Prüfungen gewonnen wurden, sind zu berücksichtigen. Bei Produkten, die für zur Lebensmittelerzeugung genutzte Tierarten bestimmt sind, werden persistente, bioakkumulierbare und toxische (PBT) oder sehr persistente und sehr bioakkumulierbare (vPvB) Stoffe gemäß den Kriterien in Anhang XIII der REACH-Verordnung eingestuft und gemäß den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien für die PBT- und vPvB-Bewertung von Stoffen in Tierarzneimitteln bewertet. IIIa.3A6.2. Umweltverträglichkeitsprüfung für Tierarzneimittel, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen (1) Bei einem Tierarzneimittel, das genetisch veränderte Organismen enthält oder aus solchen besteht, muss der Antrag die Unterlagen gemäß Artikel 2 und Teil C der Richtlinie 2001/18/EG umfassen. (2) Potenzielle nachteilige Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt, die durch den Gentransfer von GVO auf andere Organismen auftreten können oder sich aus genetischen Veränderungen ergeben, sind von Fall zu Fall genau zu bewerten. Ziel einer solchen Umweltverträglichkeitsprüfung ist es, mögliche direkte und indirekte, sofortige oder spätere schädliche Auswirkungen des GVO auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt (einschließlich Pflanzen und Tiere) zu ermitteln und zu bewerten; sie ist nach den Grundsätzen von Anhang II der Richtlinie 2001/18/EG durchzuführen. IIIa.3B. Rückstandsversuche (1) Für diesen Punkt gelten die Begriffsbestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 des Rates. (2) Mit der Untersuchung des Abbaus von Rückständen in essbaren Geweben oder von Eiern, Milch und Honig (gegebenenfalls Wachs), die von behandelten Tieren gewonnen wurden, soll festgestellt werden, unter welchen Bedingungen und in welchem Umfang Rückstände in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben. Außerdem dienen diese Untersuchungen dazu, Wartezeiten festzulegen. (3) Bei Tierarzneimitteln, die für zur Lebensmittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind, muss aus den Rückstandsunterlagen Folgendes hervorgehen: a) in welchem Umfang und wie lange Rückstände der Tierarzneimittel oder deren Metaboliten in den essbaren Geweben oder in Milch, Eiern und/oder Honig (gegebenenfalls Wachs) der behandelten Tiere bestehen bleiben; b) dass es möglich ist, realistische Wartezeiten festzulegen, die in der Tierzucht auch praktisch eingehalten werden können, um alle Risiken für die Gesundheit der Verbraucher von Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, zu vermeiden; c) dass die Analyseverfahren, die für die Untersuchung des Abbaus von Rückständen verwendet werden, hinreichend validiert sind, sodass mit der erforderlichen Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass die vorgelegten Rückstandsdaten als Grundlage für die Festsetzung einer Wartezeit ausreichen. IIIa.3B1. Identifizierung des Arzneimittels Die bei den Versuchen verwendeten Tierarzneimittel sind anhand folgender Merkmale zu identifizieren: a) Zusammensetzung; b) physikalische und chemische Versuchsergebnisse (Stärke und Reinheit) für die betreffenden Chargen; c) Identifizierung der Charge. IIIa.3B2. Abbau von Rückständen (1) Zweck dieser Versuche, durch die die Geschwindigkeit gemessen wird, mit der Rückstände im Zieltier nach der letzten Verabreichung des Tierarzneimittels abgebaut werden, ist die Bestimmung von Wartezeiten, die erforderlich sind, um sicherzustellen, dass in Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, keine Rückstände vorhanden sind, die eine Gefahr für den Verbraucher darstellen könnten. (2) Der aktuelle Stand der Rückstandshöchstmengen für die Bestandteile des Tierarzneimittels bei den betreffenden Zieltierarten ist zu melden. (3) Die Menge der vorhandenen Rückstände ist zu einer ausreichenden Anzahl von Zeitpunkten zu bestimmen, nachdem die Versuchstiere die letzte Dosis des Tierarzneimittels erhalten haben. Die Studien an Säugetieren und Vögeln sind gemäß VICH GL48 und anderen einschlägigen Leitlinien durchzuführen. Rückstandsuntersuchungen bei Honig sind gemäß VICH GL56 und Untersuchungen über den Rückstandsabbau bei im Wasser lebenden Tierarten gemäß VICH GL57 durchzuführen. (4) Die Begründung für die vorgeschlagene Wartezeit ist auf die Bewertung zu stützen. IIIa.3B3. Methoden zur Rückstandsanalyse (1) Die Studie(n) über den Abbau von Rückständen, das/die Analyseverfahren und dessen/deren Validierung sind gemäß VICH GL49 durchzuführen. (2) Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist in Bezug auf den wissenschaftlichen und technischen Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten. IIIa.4. Teil 4: Unterlagen zur Wirksamkeit (vorklinische Studien und klinische Prüfungen) IIIa.4A. Vorklinische Studien Vorklinische Studien dienen der Untersuchung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Produkts bei der Zieltierart und sind erforderlich, um die pharmakologische Aktivität, die pharmakokinetischen Eigenschaften, die Dosis und das Dosierungsintervall, die (etwaigen) Resistenzen und die Verträglichkeit des Produkts bei der Zieltierart zu ermitteln. IIIa.4A1. Pharmakologie IIIa.4A1.1. Pharmakodynamik (1) Die pharmakodynamischen Wirkungen der im Tierarzneimittel enthaltenen Wirkstoffe sind zu charakterisieren. (2) Die Wirkungsweise und die pharmakologischen Auswirkungen, auf denen die empfohlene praktische Anwendung basiert, wird angemessen beschrieben, was auch für die (etwaigen) Nebenwirkungen gilt. Generell sind die Wirkungen auf die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen. Die Ergebnisse sind quantitativ darzustellen (beispielsweise durch Dosis-Wirkungs-Kurven, Zeit-Wirkungs-Kurven usw.) und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff, dessen Wirkung gut bekannt ist. Wird für einen Stoff eine stärkere Wirkung behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, dass er statistisch signifikant ist. (3) Jeder Einfluss der anderen Eigenschaften des Arzneimittels (wie etwa der Verabreichungsweg oder die Formulierung) auf die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes muss untersucht werden. (4) Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind und ihre Validierung nachgewiesen wird. Die Versuchsergebnisse sind klar darzulegen und das Ergebnis etwaiger statistischer Vergleiche ist zu unterbreiten. (5) Sofern keine angemessenen Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitative Änderung von Reaktionen aufgrund wiederholter Verabreichung des Stoffes ebenfalls zu untersuchen. IIIa.4A1.2. Pharmakokinetik (1) Im Rahmen einer Beurteilung der klinischen Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels bei der Zieltierart sind Angaben über die grundlegenden pharmakokinetischen Abläufe bei einem Wirkstoff erforderlich, insbesondere wenn es sich um einen neuen Stoff oder eine neue Formulierung handelt. (2) Die Zielsetzung pharmakokinetischer Studien bei der Zieltierart kann in folgende vier Kernbereiche unterteilt werden: a) Beschreibung der grundlegenden pharmakokinetischen Eigenschaften (nämlich Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung) des Wirkstoffs in der Formulierung; b) Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosierungsschema, Plasma- und Gewebekonzentration im zeitlichen Verlauf und pharmakologischen, therapeutischen oder toxischen Wirkungen; c) gegebenenfalls Vergleich der pharmakokinetischen Parameter der verschiedenen Zieltierarten und Untersuchung der Frage, ob etwaige Unterschiede zwischen den Arten Folgen für die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels bei der Zieltierart haben; d) gegebenenfalls Vergleich der Bioverfügbarkeit, um den Abgleich von Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsinformationen zwischen verschiedenen Produkten, Darreichungsformen, Stärken oder Verabreichungswegen zu erhärten oder um die Auswirkungen von Änderungen in der Herstellung oder Zusammensetzung zu vergleichen, einschließlich Pilotformulierungen und endgültiger Formulierungen. (3) Bei der Zieltierart sind pharmakokinetische Studien in der Regel als Ergänzung der pharmakodynamischen Studien für eine fundierte Festlegung von sicheren und wirksamen Dosierungsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosierungsintervalle, Anzahl der Verabreichungen usw.) erforderlich. Zusätzliche pharmakokinetische Studien können erforderlich werden, um Dosierungsschemata im Einklang mit bestimmten Populationsvariablen festlegen zu können. (4) Wurden pharmakokinetische Studien gemäß Teil 3 des Dossiers eingereicht, können Querverweise auf diese Studien aufgenommen werden. (5) Für fixe Kombinationen wird auf Abschnitt IV verwiesen. IIIa.4A2. Resistenzentwicklung und damit verbundenes Risiko bei Tieren (1) Für betroffene biologische Tierarzneimittel (z. B. antimikrobielle Wirkstoffe und Antiparasitika) sind Angaben über derzeitige Resistenzen (falls zutreffend) und über das potenzielle Auftreten von Resistenzen von klinischer Relevanz für die vorgesehene Indikation bei der Zieltierart vorzulegen. Soweit möglich, sind Informationen über die Resistenzmechanismen, die molekulargenetische Grundlage der Resistenzen und die Rate der Übertragung von Resistenzdeterminanten vorzulegen. Soweit relevant, müssen Informationen zu Ko- und Kreuzresistenzen vorgelegt werden. Der Antragsteller muss Maßnahmen vorschlagen, durch die sich die Resistenzentwicklung bei Organismen von klinischer Relevanz infolge der vorgesehenen Verwendung des Tierarzneimittels begrenzen lässt. (2) Resistenzen, die ein Risiko für den Menschen darstellen können, sind in Teil 3 des Antragsdossiers zu behandeln. Gegebenenfalls sind Querverweise zu den in Teil 3 des Dossiers aufgeführten Angaben zu machen. IIIa.4A3. Dosisermittlung und -bestätigung (1) Es sind geeignete Daten vorzulegen, um die vorgeschlagene Dosis, das Dosierungsintervall, die Dauer der Behandlung und ein etwaiges Wiederbehandlungsintervall zu begründen. (2) Für Studien, die unter Feldbedingungen durchgeführt werden, sind sachdienliche Informationen vorzulegen, wie bei den klinischen Studien dargestellt. IIIa.4A4. Verträglichkeit bei den Zieltierarten (1) Die lokale und systemische Verträglichkeit des Tierarzneimittels ist bei den Zieltierarten zu untersuchen. Zweck der Unbedenklichkeitsversuche bei Zieltierarten ist es, Anzeichen von Unverträglichkeit zu beschreiben und einen angemessenen Sicherheitsspielraum bei Anwendung der empfohlenen Verabreichungswege aufzuzeigen. Dies lässt sich durch Erhöhung der Dosis und/oder durch Verlängerung der Behandlungsdauer erreichen. (2) Der Studienbericht muss detaillierte Angaben zu allen erwarteten pharmakologischen Wirkungen und allen Nebenwirkungen enthalten. Die Durchführung von Unbedenklichkeitsversuchen bei Zieltierarten erfolgt in Übereinstimmung mit den VICH-Leitlinien und den einschlägigen von der Agentur veröffentlichten Leitlinien. Andere vorklinische und klinische Studien sowie einschlägige Informationen aus der veröffentlichten Literatur können ebenfalls Informationen zur Sicherheit bei der Zieltierart liefern. IIIa.4B. Klinische Prüfungen IIIa.4B1. Allgemeine Grundsätze (1) Klinische Prüfungen sind unter Berücksichtigung der VICH-Leitlinien und der von der Agentur veröffentlichten sachdienlichen Leitlinien zu planen und durchzuführen und es ist darüber zu berichten. Daten aus klinischen Prüfungen, die außerhalb der Union durchgeführt wurden, dürfen nur dann zur Bewertung eines Zulassungsantrags herangezogen werden, wenn diese Daten ausreichend repräsentativ für die Situation in der EU sind. (2) Experimentelle Daten, wie z. B. Sondierungs-/Pilotversuche, oder Ergebnisse aus nichtexperimentellen Ansätzen müssen durch Daten, die unter normalen Feldbedingungen erhalten wurden, bestätigt werden; anderenfalls ist dies zu begründen. (3) Zweck der klinischen Prüfung ist es, unter Feldbedingungen die Sicherheit für die Zieltierart und die Wirksamkeit eines Tierarzneimittels unter normalen Bedingungen der Tierhaltung und/oder im Rahmen einer normalen tierärztlichen Praxis zu untersuchen. Sie müssen die Wirkung des Tierarzneimittels nach Verabreichung an die vorgesehene Zieltierart unter Verwendung des vorgeschlagenen Dosierungsschemas und des/der vorgeschlagenen Verabreichungsweges/-wege nachweisen. Der Aufbau der Prüfung zielt darauf ab, Indikationen zu erhärten und Gegenanzeigen je nach Tierart, Alter, Rasse und Geschlecht sowie die Anweisungen zum Gebrauch des Tierarzneimittels und mögliche Nebenwirkungen zu spezifizieren. (4) Alle veterinärklinischen Prüfungen sind entsprechend einem detaillierten Prüfplan durchzuführen. Bei Formulierungen, die zur Anwendung in veterinärklinischen Prüfungen in der Union bestimmt sind, ist der Hinweis ‚Nur für veterinärklinische Prüfungen‘ deutlich sichtbar und unlöschbar auf der Etikettierung anzubringen. (5) Von anderweitig begründeten Ausnahmen abgesehen, sind klinische Prüfungen mit Kontrolltieren (kontrollierte klinische Prüfungen) durchzuführen. Die Ergebnisse, die zur Wirksamkeit des neuen Produkts erzielt wurden, sollten mit jenen bei Zieltierarten verglichen werden, die ein in der Union zugelassenes Tierarzneimittel, das einen annehmbaren Grad an Wirksamkeit gezeigt hat und für die vorgeschlagenen Indikationen bei derselben Zieltierart zugelassen ist, oder ein Placebo oder gar keine Behandlung erhalten haben. Alle erzielten Ergebnisse, ob positiv oder negativ, sind zu melden. (6) Bei Entwurf des Prüfplans, Analyse und Bewertung der klinischen Prüfungen sind feststehende statistische Grundsätze in Übereinstimmung mit den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien zu befolgen, sofern nicht anders begründet. IIIa.4B2. Dokumentation Das Dossier über die Wirksamkeit muss alle vorklinischen und klinischen Unterlagen enthalten, unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig für die Tierarzneimittel ausgefallen sind, damit eine objektive Gesamtbeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht wird. IIIa.4B2.1. Ergebnisse der vorklinischen Studien Sofern möglich, sind Angaben zu den Ergebnissen folgender Versuche zu machen: a) Versuche zum Nachweis pharmakologischer Aktivität; b) Versuche zum Nachweis der pharmakodynamischen Mechanismen, die der therapeutischen Wirkung zugrunde liegen; c) Versuche zum Nachweis des pharmakokinetischen Hauptprofils; d) Versuche zum Nachweis der Sicherheit für die Zieltiere; e) Versuche zur Bestimmung und Bestätigung der Dosis (einschließlich Dosisintervall, Behandlungsdauer und etwaiges Wiederbehandlungsintervall); f) Versuche und Untersuchungen zu Resistenzen, falls zutreffend. Sofern während der Versuche unerwartete Ergebnisse auftreten, sind diese Ergebnisse ausreichend anzugeben. Außerdem sind in allen vorklinischen Studienberichten folgende Angaben vorzulegen: a) eine Zusammenfassung; b) ein Studienprotokoll; c) eine detaillierte Beschreibung der Ziele, der Konzeption und Durchführung, einschließlich angewandter Methoden, Geräte und Materialien, mit Angaben wie Tierart, Alter, Gewicht, Geschlecht, Anzahl, Rasse oder Stamm der Tiere, Identifizierung der Tiere, Dosis sowie Verabreichungsweg und -schema; d) eine statistische Analyse der Ergebnisse; e) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels für die Zieltierart. Werden diese Daten gar nicht oder nur teilweise angegeben, ist dies zu begründen. IIIa.4B2.2. Ergebnisse der klinischen Prüfungen Alle Angaben sind von jedem Versuchsleiter bei individueller Behandlung auf einzelnen Datenblättern und bei Behandlung von Tiergruppen auf kollektiven Datenblättern festzuhalten. Der Zulassungsinhaber des Tierarzneimittels muss alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um sicherzustellen, dass die Originalunterlagen, die die Grundlage der vorgelegten Daten darstellen, mindestens fünf Jahre nach Ablauf der Zulassung aufbewahrt werden. Für jede klinische Prüfung müssen die klinischen Beobachtungen in einer Gesamtschau der Versuche und ihrer Ergebnisse unter besonderer Berücksichtigung folgender Angaben zusammengefasst werden: a) Anzahl der Kontroll- und Versuchstiere, die entweder individuell oder kollektiv behandelt wurden, mit einer Aufschlüsselung in Bezug auf Art, Rasse oder Stamm, Alter und Geschlecht; b) Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen herausgenommenen Tiere mit entsprechender Begründung; c) bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie: i) keine Behandlung erhalten haben, ii) ein Placebo erhalten haben, iii) ein anderes in der EU zugelassenes Tierarzneimittel erhalten haben, welches einen annehmbaren Grad an Wirksamkeit gezeigt hat und für die vorgeschlagene(n) Indikation(en) bei denselben Zieltierarten zugelassen ist oder iv) den in Prüfung befindlichen Wirkstoff in einer anderen Formulierung bzw. auf einem anderen Verabreichungsweg erhalten haben; d) Häufigkeit des Auftretens der beobachteten Nebenwirkungen; e) gegebenenfalls Beobachtungen zur Auswirkung auf die Nutzleistung der Tiere; f) ausführliche Angaben zu Versuchstieren, die wegen ihres Alters sowie der Zucht- oder Fütterungsmethoden oder angesichts ihres Verwendungszwecks größeren Risiken ausgesetzt sein können, oder zu Tieren, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besondere Aufmerksamkeit erfordert; g) eine statistische Auswertung der Ergebnisse. Der Hauptversuchsleiter muss allgemeine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels für die Zieltierart unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen und insbesondere alle Informationen zu Indikationen und Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittlicher Behandlungsdauer sowie gegebenenfalls allen beobachteten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Zusatzstoffen in Futtermitteln sowie allen während der Behandlung zu treffenden besonderen Vorkehrungen und die möglicherweise beobachteten klinischen Anzeichen einer Überdosierung ziehen. ABSCHNITT IIIb ANFORDERUNGEN FÜR IMMUNOLOGISCHE TIERARZNEIMITTEL Die nachstehenden Anforderungen gelten für immunologische Tierarzneimittel gemäß der in Artikel 4 Absatz 5 enthaltenen Definition, sofern in Abschnitt IV nicht anders vorgesehen. IIIb.1. Teil 1: Zusammenfassung der Unterlagen Es wird auf Abschnitt I verwiesen. IIIb.2. Teil 2: Qualitätsbezogene Unterlagen (physikalisch-chemische, biologische und mikrobiologische Informationen) IIIb.2.A. Produktbeschreibung IIIb.2A1. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (1) Unter ‚qualitativer Zusammensetzung‘ aller Bestandteile des immunologischen Tierarzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung: a) des Wirkstoffs/der Wirkstoffe; b) der Bestandteile des Adjuvans; c) der Bestandteile anderer Arzneiträgerstoffe, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Farbstoffen, Geschmacks- und Aromastoffen, Markern usw.; d) begleitende Lösungsmittel zur Rekonstituierung. (2) Diese unter Punkt 1 genannten Daten sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über die Art der Primärverpackung und gegebenenfalls der äußeren Umhüllung sowie erforderlichenfalls über die Art ihres Verschlusses zu ergänzen; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das immunologische Tierarzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die zusammen mit dem Arzneimittel abgegeben werden. Wird die Vorrichtung nicht mit dem immunologischen Tierarzneimittel geliefert, sind zweckdienliche Angaben zur Vorrichtung zu machen, sofern dies für die Beurteilung des Arzneimittels erforderlich ist. (3) Für die gebräuchlichen Bezeichnungen zur Beschreibung der Bestandteile eines immunologischen Tierarzneimittels ist unbeschadet der in Artikel 8 vorgesehenen Angaben Folgendes maßgeblich: a) Bei den im Europäischen Arzneibuch oder, falls dort nicht vorhanden, im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Stoffen muss die in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, die für alle diese Stoffe verpflichtend wird, und zwar unter Bezugnahme auf das fragliche Arzneibuch; b) Bei den übrigen Stoffen ist der von der WHO empfohlene internationale Freiname (INN), der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; gibt es für einen Stoff keinen internationalen Freinamen bzw. keine genaue wissenschaftliche Bezeichnung, so ist er dadurch zu beschreiben, dass erklärt wird, wie und woraus er zubereitet wird, gegebenenfalls ergänzt durch weitere relevante Einzelheiten; c) Bei Farbstoffen ist die ‚E‘-Nummer gemäß der Richtlinie 2009/35/EG zu verwenden. (4) Was die quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe eines immunologischen Tierarzneimittels betrifft, so ist, sofern möglich, die Anzahl der Organismen, der spezifische Proteingehalt, die Masse, die Zahl der internationalen Einheiten oder Einheiten biologischer Aktivität entweder je Dosierungseinheit oder Volumen und, in Bezug auf das Adjuvans und die Bestandteile der Arzneiträgerstoffe, die Masse oder das Volumen von jedem einzelnen von ihnen unter angemessener Berücksichtigung der im Teil IIb.2B. genannten Einzelheiten genau anzugeben. (5) Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. (6) Die Einheiten biologischer Aktivität, für die keine veröffentlichten Daten bestehen, sind so auszudrücken, dass eine eindeutige Aussage über die Wirksamkeit der Bestandteile getroffen wird, z. B. der Ergebnisse der Titer- und Potenztests des Fertigprodukts. (7) Die Zusammensetzung