Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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rt werden, müssen die vorgesehenen Bedingungen und die Dauer der Lagerung auf der Grundlage von Haltbarkeitsdaten festgelegt werden. Diese Daten können entweder durch Prüfung der Wirkstoffe selbst oder durch entsprechende Prüfung des Fertigprodukts gewonnen werden. IIIb.2H. Sonstige Informationen In das Dossier können auch Informationen über die Qualität des immunologischen Tierarzneimittels aufgenommen werden, die in diesem Abschnitt nicht erfasst sind. IIIb.3. Teil 3: Unterlagen zur Unbedenklichkeit (Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche) IIIb.3A. Allgemeine Vorschriften (1) Die Unbedenklichkeitsunterlagen sind angemessen zur Bewertung folgender Aspekte: a) Unbedenklichkeit des immunologischen Tierarzneimittels bei Verabreichung an die Zieltierart und alle unerwünschten Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen auftreten können; diese unerwünschten Wirkungen sind im Verhältnis zum möglichen Nutzen des Produkts zu bewerten; b) potenzielle schädliche Auswirkungen von Rückständen der Tierarzneimittel oder Stoffe in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln auf den Menschen; c) die potenziellen Risiken, die sich für den Menschen durch den Umgang mit dem Tierarzneimittel, beispielsweise bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können; d) die potenziellen Risiken für die Umwelt, die sich durch die Anwendung des Tierarzneimittels ergeben können. (2) Vorklinische Studien müssen in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Guten Laborpraxis (GLP) durchgeführt werden. Studien, die nicht der GLP entsprechen, können bei Studien an Nichtzieltierarten sowie bei Studien zur Bewertung immunologischer, biologischer oder genetischer Eigenschaften der Impfstoffstämme unter angemessen kontrollierten Bedingungen akzeptiert werden. Andere Abweichungen sind zu begründen. (3) Alle Versuche zur Unbedenklichkeit sind im Einklang mit einem vollständig überprüften detaillierten und vor Versuchsbeginn schriftlich niedergelegten Protokoll durchzuführen. Das Wohlergehen der Versuchstiere muss der tierärztlichen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während des gesamten Versuchs in vollem Umfang zu berücksichtigen. (4) Im Vorfeld schriftlich festgelegte systematische Verfahren für Organisation, Durchführung, Datenerfassung, Dokumentation und Kontrolle der Versuche zur Unbedenklichkeit sind vorgeschrieben. (5) Klinische Prüfungen (Feldversuche) sind gemäß den festgelegten Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchzuführen. Abweichungen sind zu begründen. (6) Die Unbedenklichkeitsversuche müssen mit den einschlägigen Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs übereinstimmen. Abweichungen sind zu begründen. (7) Die Unbedenklichkeitsversuche sind an den Zielarten durchzuführen. Die anzuwendende Dosis muss der Menge des Arzneimittels entsprechen, die für die Verwendung zu empfehlen ist, und die für die Unbedenklichkeitsversuche verwendete Charge muss von einer Charge bzw. Chargen stammen, die im Einklang mit dem in Teil 2 des Zulassungsantrags beschriebenen Verfahren hergestellt sind. (8) Bei den in den Abschnitten B.1, B.2 und B.3 beschriebenen Laboruntersuchungen muss die Dosis des Tierarzneimittels den maximalen Titer, Antigengehalt oder die maximale Potenz enthalten. Falls erforderlich, kann die Konzentration des Antigens so angepasst werden, dass die vorgeschriebene Dosis erreicht wird. (9) Die Sicherheit eines immunologischen Tierarzneimittels ist für jede Kategorie der für die Impfung empfohlenen Zieltierarten nachzuweisen, und zwar auf jedem empfohlenen Verabreichungsweg und jeder empfohlenen Verabreichungsmethode und unter Anwendung des vorgeschlagenen Verabreichungsschemas. Ein Worst-Case-Szenario für Verabreichungsweg und -methode kann verwendet werden, wenn dies wissenschaftlich begründet ist. (10) Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die aus lebenden Organismen bestehen, sind besondere Anforderungen unter B.6 aufgeführt. (11) Die Angaben und Unterlagen, die dem Zulassungsantrag beizufügen sind, müssen den Vorschriften für vorklinische Studien und klinische Prüfungen entsprechen, die in den Teilen IIIb.4B Punkt 4 und IIIb.4C Punkt 3 beschrieben sind. IIIb.3B. Vorklinische Studien (1) Unbedenklichkeit der Verabreichung einer einzigen Dosis Das immunologische Tierarzneimittel muss in der empfohlenen Dosis und auf jedem der empfohlenen Verabreichungswege und -methoden an Tiere jeder Art und jede betroffene Kategorie (z. B. gegebenenfalls Mindestalter, trächtige Tiere) verabreicht werden, für die es bestimmt ist. Die Tiere sind täglich auf Anzeichen systemischer und lokaler Reaktionen hin zu beobachten und zu untersuchen, bis solche Reaktionen nicht mehr zu erwarten sind, mindestens aber über einen Zeitraum von 14 Tagen nach der letzten Verabreichung. Gegebenenfalls müssen diese Studien detaillierte makroskopische und mikroskopische Untersuchungen post mortem an der Injektionsstelle umfassen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen, sind anzugeben. Diese Untersuchung kann Teil der gemäß Punkt 3 vorgeschriebenen Studie zur wiederholten Verabreichung sein, es kann aber auch auf sie verzichtet werden, wenn die Ergebnisse der gemäß Punkt 2 vorgeschriebenen Überdosis-Studie keine wesentlichen Anzeichen für systemische oder lokale Reaktionen ergeben haben. Wenn dies nicht der Fall ist, werden die in der Überdosis-Studie beobachteten systemischen oder lokalen Reaktionen als Grundlage für die Beschreibung der Sicherheit des Produkts in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels herangezogen. (2) Unbedenklichkeit der Verabreichung einer einzigen Überdosis Nur bei immunologischen Tierarzneimitteln mit lebenden Organismen sind Versuche zur Überdosis erforderlich. Eine Überdosis des immunologischen Tierarzneimittels, die normalerweise aus zehn Dosen besteht, ist auf jedem empfohlenen Verabreichungsweg und mit jeder empfohlenen Verabreichungsmethode an Tiere der empfindlichsten Kategorien der Zielarten zu verabreichen, es sei denn, es wird begründet, warum nur der heikelste von mehreren Verabreichungswegen ausgewählt wurde. Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die injiziert werden, muss bei der Auswahl von Dosis und Verabreichungswegen und -methoden das maximale Volumen berücksichtigt werden, das an einer einzigen Injektionsstelle verabreicht werden kann. Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen täglich nach der letzten Verabreichung auf Anzeichen systemischer und lokaler Reaktionen hin zu beobachten und zu untersuchen. Sonstige Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen, sind anzugeben. Gegebenenfalls müssen diese Versuche detaillierte makroskopische und mikroskopische Untersuchungen post mortem an der Injektionsstelle umfassen, sofern dies nicht bereits gemäß Punkt 1 erfolgt ist. (3) Unbedenklichkeit der wiederholten Verabreichung einer Einzeldosis Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die im Rahmen eines Basisverabreichungsschemas mehrmals verabreicht werden sollen, ist eine Studie zur wiederholten Verabreichung einer Einzeldosis vorgeschrieben, um dabei auftretende Nebenwirkungen festzustellen. Dieser Versuch ist an den empfindlichsten Kategorien der Zieltierart (etwa bei bestimmten Rassen oder Altersgruppen) unter Anwendung jedes empfohlenen Verabreichungsweges und jeder empfohlenen Verabreichungsmethode durchzuführen. Die Anzahl der Verabreichungen darf nicht geringer sein als die empfohlene Höchstzahl; bei Impfstoffen ist dabei die Anzahl der Verabreichungen für die Erstimpfung und die erste Auffrischungsimpfung zu berücksichtigen. Der Abstand zwischen den Verabreichungen kann kürzer sein als in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angegeben. Der gewählte Abstand muss im Hinblick auf die vorgeschlagenen Einsatzbedingungen begründet werden. Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen täglich nach der letzten Verabreichung auf Anzeichen systemischer und lokaler Reaktionen hin zu beobachten und zu untersuchen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen, sind anzugeben. (4) Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit Die Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit ist zu erwägen, wenn das immunologische Tierarzneimittel zur Verwendung bei trächtigen Tieren oder Legehennen bestimmt ist oder verwendet werden kann und wenn Daten darauf hinweisen, dass das Ausgangsmaterial des Arzneimittels einen potenziellen Risikofaktor darstellen kann. Die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen sowie nicht trächtigen und trächtigen weiblichen Tieren ist mit der empfohlenen Dosierung und auf dem heikelsten Verabreichungsweg und der heikelsten Verarbeitungsmethode zu untersuchen. Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die für die Anwendung bei trächtigen Tieren empfohlen werden, muss sich die Prüfung der Fortpflanzungsfähigkeit auf die Unbedenklichkeit der Verabreichung während der gesamten Trächtigkeitsdauer oder während eines bestimmten Zeitraums der Trächtigkeit beziehen, unter Berücksichtigung des vorgesehenen Verwendungszwecks des Arzneimittels. Der Beobachtungszeitraum ist bis zur Geburt zu verlängern, um schädliche Wirkungen auf die Nachkommenschaft sowie teratogene und Aborte induzierende Wirkungen zu untersuchen. Diese Versuche können Teil der unter den Punkten 1, 2 und 3 beschriebenen Unbedenklichkeitsversuche oder der gemäß Abschnitt IIIb.3C vorgeschriebenen Feldversuche sein. (5) Untersuchung immunologischer Funktionen Sofern das immunologische Tierarzneimittel die Immunreaktion des geimpften Tieres oder seiner Nachkommenschaft beeinträchtigen könnte, sind geeignete Versuche über die immunologische Funktion durchzuführen. (6) Besondere Vorschriften für Lebendimpfstoffe (1) Übertragung des Impfstammes Die Übertragung des Impfstammes von geimpften auf ungeimpfte Zieltiere ist zu untersuchen, und zwar bei Anwendung des empfohlenen Verabreichungsweges, der am wahrscheinlichsten eine solche Übertragung mit sich bringt. Außerdem kann es erforderlich sein, die Übertragung auf Nichtzieltierarten zu untersuchen, die für lebende Impfstämme möglicherweise hochgradig empfänglich sind. Es ist eine Bewertung der Anzahl der Passagen von Tier zu Tier, die unter normalen Verwendungsbedingungen auftreten können, und der möglichen Folgen vorzulegen. (2) Verbreitung im geimpften Tier Fäkalien, Urin, Milch, Eier, orale, nasale oder sonstige Sekretionen sind auf Anwesenheit des Organismus zu prüfen, sofern es zweckdienlich ist. Weitere Untersuchungen der Verbreitung des Impfstammes im Tierkörper können erforderlich sein, wobei besonderes Augenmerk auf jenen Stellen liegen muss, an denen sich der Organismus hauptsächlich repliziert. Bei Lebendimpfstoffen gegen Zoonosen im Sinne der Richtlinie 2003/99/EG des Europäischen Parlaments und des Rates, die an zur Lebensmittelherstellung genutzten Tieren angewandt werden sollen, müssen diese Versuche insbesondere die Persistenz der Organismen an der Injektionsstelle berücksichtigen. (3) Steigerung der Virulenz Die Steigerung und Reversion der Virulenz ist an den Master-Zellen zu untersuchen. Sind Master-Zellen nicht in ausreichender Menge vorhanden, so sind die in der Produktion eingesetzten Zellen mit der niedrigsten Passagenzahl zu untersuchen. Wird in Bezug auf die Passagen eine andere Option gewählt, ist dies zu begründen. Die erste Impfung ist über den Verabreichungsweg und mit der Verabreichungsmethode vorzunehmen, die am wahrscheinlichsten zu einer Steigerung der Virulenz führen, der auf eine Reversion der Virulenz hinweist. An den Zieltieren sind Passagereihen in fünf Tiergruppen durchzuführen, es sei denn, es besteht Veranlassung dazu, mehr Passagen durchzuführen, oder der Organismus ist bereits vorher nicht mehr in den Versuchstieren vorhanden. Falls sich der Organismus nur unzureichend repliziert, sind so viele Passagen wie möglich an der Zieltierart durchzuführen. (4) Biologische Eigenschaften des Impfstammes Weitere Versuche können erforderlich sein, um kongenitale biologische Eigenschaften des Impfstammes (z. B. Neurotropismus) zu bestimmen. Bei Impfstoffen, die lebende genetisch veränderte Organismen enthalten und bei denen das Produkt eines fremden Gens als Strukturprotein in den Stamm eingebaut wird, ist das Risiko einer Veränderung des Tropismus oder der Virulenz des Stammes zu berücksichtigen und erforderlichenfalls sind spezifische Tests durchzuführen. (5) Rekombination oder Genom-Reassortment von Stämmen Die Wahrscheinlichkeit einer Rekombination oder eines Genom-Reassortments mit Feld- oder anderen Stämmen ist zu bewerten und die Folgen solcher Ereignisse sind zu erörtern. (7) Anwendersicherheit In diesem Abschnitt ist eine Erörterung der in Teil IIIb.3A bis IIIb.3B festgestellten Wirkungen aufzunehmen, die diese Wirkungen mit Art und Umfang der menschlichen Exposition gegenüber dem Arzneimittel in Beziehung setzen soll, damit zweckdienliche Warnhinweise für die Anwender formuliert und andere Risikomanagement-Maßnahmen ergriffen werden können. Die Anwendersicherheit ist in Übereinstimmung mit den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien zu behandeln. (8) Wechselwirkungen Enthält die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels eine Aussage über die Kompatibilität mit anderen Tierarzneimitteln, ist die Unbedenklichkeit der Kombination zu untersuchen. Alle weiteren bekannten Wechselwirkungen mit Tierarzneimitteln sind zu beschreiben. IIIb.3C. Klinische Prüfungen Sofern nicht anders begründet, müssen die Ergebnisse der vorklinischen Studien durch Daten aus klinischen Prüfungen ergänzt werden, bei denen Chargen verwendet werden, die mit dem im Zulassungsantrag beschriebenen Herstellungsverfahren übereinstimmen. Sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit können in denselben klinischen Prüfungen untersucht werden. IIIb.3D. Umweltverträglichkeitsprüfung (1) Es ist eine Umweltverträglichkeitsprüfung zur Beurteilung potenziell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Tierarzneimittels für die Umwelt ergeben können, sowie zur Ermittlung der Risiken solcher Wirkungen durchzuführen. Im Rahmen der Beurteilung sind außerdem die zur Herabsetzung solcher Risiken gegebenenfalls erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen festzustellen. (2) Diese Beurteilung besteht aus zwei Phasen. Die erste Beurteilungsphase ist in jedem Fall durchzuführen. Die Einzelheiten zur Beurteilung sind gemäß den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien anzugeben. Darin ist auszuführen, wie eine potenzielle Exposition der Umwelt gegenüber diesem Arzneimittel aussehen kann und wie hoch das mit dieser Exposition verbundene Risiko ist, wobei insbesondere auf folgende Punkte einzugehen ist: a) die Zieltierarten und die vorgeschlagenen Anwendungsschemata; b) die Verabreichungsart und -methode, insbesondere das wahrscheinliche Ausmaß eines direkten Eintritts des Arzneimittels in das Umweltsystem; c) die mögliche Ausscheidung oder Sekretion des Arzneimittels und seiner Wirkstoffe durch behandelte Tiere in die Umwelt sowie die Persistenz in solchen Ausscheidungen; d) die Beseitigung von ungenutzten Arzneimitteln oder Abfall. (3) Bei Stämmen für Lebendimpfstoffe, die zoonotisch wirken können, muss die Gefahr für den Menschen bewertet werden. (4) Deuten die Schlussfolgerungen der ersten Phase auf eine betreffende potenzielle Umweltexposition durch das Arzneimittel hin, muss der Antragsteller in einer zweiten Phase bewerten, welche Gefahren das Tierarzneimittel möglicherweise für die Umwelt birgt. Erforderlichenfalls sind weitere Untersuchungen über die Auswirkungen des Arzneimittels (Boden, Wasser, Luft, aquatische Systeme, Nicht-Zielorganismen) durchzuführen. (5) Bei DNA-Impfstoffen besteht ein besonderes Sicherheitsrisiko in der möglichen Migration der DNA in das Gonadengewebe und dem möglichen DNA-Transfer in die Keimbahnzellen geimpfter männlicher und weiblicher Tiere und damit der möglichen Übertragung auf Nachkommen. Der Antragsteller muss potenzielle Risiken, die solche immunologischen Tierarzneimittel für die menschliche Gesundheit und die Umwelt (einschließlich Pflanzen und Tieren) darstellen könnten, bewerten und erörtern. Werden potenzielle Risiken festgestellt, so sind Untersuchungen über die Auswirkungen des Impfstoffs in Abhängigkeit von seiner Verwendung bei Heimtieren oder bei zur Lebensmittelerzeugung genutzten Tieren durchzuführen, um Informationen zu diesem Punkt zu erhalten. IIIb.3E. Beurteilungspflicht für Tierarzneimittel, die genetisch modifizierte Organismen enthalten oder aus ihnen bestehen (1) Bei Tierarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen (GVO) enthalten oder aus solchen bestehen, sind dem Zulassungsantrag die gemäß Artikel 2 und Teil C der Richtlinie 2001/18/EG sowie den spezifischen Leitlinien für GVO vorgeschriebenen Unterlagen beizufügen. (2) Potenzielle nachteilige Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt, die durch den Gentransfer von GVO auf andere Organismen auftreten können oder sich aus genetischen Veränderungen ergeben, sind von Fall zu Fall genau zu bewerten. Ziel einer solchen Umweltverträglichkeitsprüfung ist es, mögliche direkte und indirekte, sofortige oder spätere schädliche Auswirkungen des GVO auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt (einschließlich Pflanzen und Tieren) zu ermitteln und zu bewerten; sie ist nach den Grundsätzen von Anhang II der Richtlinie 2001/18/EG durchzuführen. IIIb.3F. Rückstandsversuche, die in die vorklinischen Studien einbezogen werden müssen (1) Für immunologische Tierarzneimittel ist es normalerweise nicht erforderlich, Rückstandsversuche durchzuführen. (2) Werden bei der Herstellung immunologischer Tierarzneimittel, die für zur Lebensmittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind, Antibiotika, Adjuvantien, Konservierungsmittel oder andere Arzneiträgerstoffe verwendet und/oder sind diese in der endgültigen Formulierung enthalten, ist die Möglichkeit einer Exposition der Verbraucher gegenüber Rückständen in Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, sowie die Einhaltung der Rechtsvorschriften über Rückstandshöchstmengen zu berücksichtigen. Die Auswirkungen auf die Verbrauchersicherheit, die sich aus ihrem möglichen Vorhandensein im Fertigprodukt ergeben, sind zu berücksichtigen. (3) Bei Lebendimpfstoffen gegen gut etablierte Zoonosen kann neben den Untersuchungen zur Verbreitung auch die Bestimmung von Restimpfstofforganismen an der Injektionsstelle erforderlich sein. Falls erforderlich, sind die Wirkungen solcher Rückstände zu untersuchen. (4) Es ist eine Wartezeit vorzuschlagen, und deren Angemessenheit ist im Zusammenhang mit allen durchgeführten Rückstandsversuchen zu erörtern. IIIb.4. Teil 4: Unterlagen zur Wirksamkeit (vorklinische Studien und klinische Prüfungen) IIIb.4A. Allgemeine Vorschriften (1) Die folgenden allgemeinen Vorschriften müssen eingehalten werden: a) die Wirksamkeitsstudien müssen mit den einschlägigen Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs übereinstimmen; Abweichungen sind zu begründen; b) der primäre Parameter, auf dem die Bestimmung der Wirksamkeit beruht, muss vom Prüfer zum Zeitpunkt des Studiendesigns definiert werden und darf nach Abschluss der Studie nicht mehr geändert werden; c) die geplante statistische Auswertung ist in den Studienprotokollen detailliert zu beschreiben; d) die Wahl der Antigene oder Impfstämme ist anhand epizootiologischer Daten zu begründen; e) im Laboratorium durchgeführte Wirksamkeitsversuche müssen kontrollierte Versuche sein, die auch unbehandelte Kontrolltiere einbeziehen, es sei denn, dies ist aus Gründen des Tierschutzes nicht gerechtfertigt und die Wirksamkeit lässt sich auf anderem Weg nachweisen. (2) Generell müssen vorklinische Studien durch unter Feldbedingungen durchgeführte Versuche bestätigt werden. Wenn vorklinische Studien die Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vollständig unterstützen, sind Versuche unter Feldbedingungen nicht erforderlich. Von begründeten Ausnahmen abgesehen, müssen die Ergebnisse der vorklinischen Studien durch Daten aus klinischen Prüfungen ergänzt werden, bei denen Chargen verwendet werden, die mit dem im Zulassungsantrag beschriebenen Herstellungsverfahren übereinstimmen. Sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit können in denselben klinischen Prüfungen untersucht werden. (3) Alle Prüfungen sind so ausführlich zu beschreiben, dass sie von den zuständigen Behörden ordnungsgemäß bewertet werden können. Die Gültigkeit aller in der Prüfung verwendeten Techniken muss nachgewiesen werden. (4) Alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig, sind vorzulegen. a) Die Wirksamkeit eines immunologischen Tierarzneimittels ist für jede Kategorie der für die Impfung empfohlenen Zieltierarten nachzuweisen, und zwar auf jedem empfohlenen Verabreichungsweg und bei jeder empfohlenen Verabreichungsmethode und unter Anwendung des vorgeschlagenen Verabreichungsschemas. Von anderweitig begründeten Ausnahmen abgesehen, sind das Einsetzen und die Dauer der Immunität durch Versuchsdaten nachzuweisen und zu erhärten. b) Der Einfluss passiv erworbener und durch das Muttertier übertragener Antikörper auf die Wirksamkeit eines Impfstoffs bei Verabreichung an Tiere in einem Alter, in dem noch durch das Muttertier übertragene Immunität vorhanden ist, ist gegebenenfalls angemessen zu bewerten. c) Die Wirksamkeit jedes einzelnen Bestandteils multivalenter und kombinierter immunologischer Tierarzneimittel ist nachzuweisen. Sofern das Arzneimittel zur Verabreichung in Kombination oder gleichzeitig mit einem anderen Tierarzneimittel empfohlen wird, ist die Wirksamkeit der Verbindung durch geeignete Studien nachzuweisen. Alle bekannten Wechselwirkungen mit anderen Tierarzneimitteln sind zu beschreiben. d) Ist das Arzneimittel Teil eines vom Antragsteller empfohlenen Impfschemas, ist die Anfangs- oder Boosterwirkung oder der Beitrag des immunologischen Tierarzneimittels zur Wirksamkeit des gesamten Impfschemas nachzuweisen. e) Die zu verwendende Dosis muss der Menge des Arzneimittels entsprechen, die für die Verwendung zu empfehlen ist, und die für die Wirksamkeitsversuche verwendete Charge muss von einer Charge bzw. Chargen stammen, die im Einklang mit dem in Teil 2 des Zulassungsantrags beschriebenen Verfahren hergestellt sind. f) Für diagnostische immunologische Tierarzneimittel, die am Tier verwendet werden, muss der Antragsteller angeben, wie Reaktionen auf das Arzneimittel zu interpretieren sind. g) Bei Impfstoffen, die eine Unterscheidung zwischen geimpften und infizierten Ti