Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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56 IIIb.2G. Haltbarkeitsversuche 56 IIIb.2H. Sonstige Informationen 57 IIIb.3. TEIL 3: Unterlagen zur Unbedenklichkeit (Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche) 57 IIIb.3A. Allgemeine Vorschriften 57 IIIb.3B. Vorklinische Studien 58 IIIb.3C. Klinische Prüfungen 60 IIIb.3D. Umweltverträglichkeitsprüfung 60 IIIb.3E. Beurteilungspflicht für Tierarzneimittel, die genetisch modifizierte Organismen enthalten oder aus ihnen bestehen 61 IIIb.3F. Rückstandsversuche, die in die vorklinischen Studien einbezogen werden müssen 61 IIIb.4. TEIL 4: Unterlagen zur Wirksamkeit (vorklinische Studien und klinische Prüfungen) 61 IIIb.4A. Allgemeine Vorschriften 61 IIIb.4B. Vorklinische Studien 62 IIIb.4C. Klinische Prüfungen 63 ABSCHNITT IV ANFORDERUNGEN FÜR BESTIMMTE ZULASSUNGSANTRÄGE 64 IV.1. Anträge für Tierarzneimittel-Generika 64 IV.2. Anträge für hybride Tierarzneimittel 65 IV.3. Anträge für Tierarzneimittel aus kombinierten Wirkstoffen 66 IV.4. Anträge aufgrund einer in Kenntnis der Sachlage erteilten Einwilligung 66 IV.5. Anträge auf bibliografischer Grundlage 66 IV.6. Anträge für begrenzte Märkte 68 IV.7. Anträge unter außergewöhnlichen Umständen 68 ABSCHNITT V ANFORDERUNGEN FÜR ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR BESONDERE TIERARZNEIMITTEL 68 V.1. Tierarzneimittel für neuartige Therapien 68 V.1.1 Allgemeine Vorschriften 68 V.1.2. Qualitätsanforderungen 69 V.1.3. Sicherheitsanforderungen 70 V.1.4. Wirksamkeitsanforderungen 70 V.1.5. Spezifische Datenanforderungen für bestimmte Arten von Arzneimitteln für neuartige Therapien 70 V.1.5.1. Grundlagen 70 V.1.5.2. Tierarzneimittel für die Gentherapie 70 V.1.5.3. Für die regenerative Medizin, die Gewebezüchtung oder die Zelltherapie entwickelte Tierarzneimittel 71 V.1.5.4. Speziell für die Phagentherapie entwickeltes Tierarzneimittel 72 V.1.5.5. Tierarzneimittel aus der Nanotechnologie 72 V.1.5.6. Antisense-RNA-Therapie und RNA-Interferenz-Therapieprodukte 73 V.2. Impfantigen-Stammdokumentation 74 V.3. Multi-Strain-Dossier 75 V.4. Impfstoff-Plattformtechnologie 75 V.5. Zugelassene homöopathische Tierarzneimittel 76 ABSCHNITT I ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE UND ANFORDERUNGEN I.1. Allgemeine Grundsätze I.1.1. Die Unterlagen, die einem Zulassungsantrag gemäß Artikel 8 und Artikel 18 bis 25 beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses Anhangs vorzulegen und müssen sich an den von der Kommission veröffentlichen Leitlinien und den von der Agentur veröffentlichten Anforderungen an das elektronische Format orientieren. I.1.2. Bei der Zusammenstellung des Dossiers für einen Antrag auf Zulassung müssen die Antragsteller auch den aktuellsten Wissensstand der Veterinärmedizin und die von der Agentur veröffentlichten wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tierarzneimitteln berücksichtigen. I.1.3. Für Tierarzneimittel sind für die entsprechenden Teile des Dossiers alle einschlägigen Monografien des Europäischen Arzneibuchs, einschließlich der allgemeinen Monografien und Kapitel, maßgeblich. I.1.4. Die Herstellungsverfahren für den/die Wirkstoff(e) und das Fertigprodukt müssen der guten Herstellungspraxis entsprechen. I.1.5. Dem Antrag sind alle für die Bewertung des betreffenden Tierarzneimittels zweckdienlichen Angaben beizufügen, ob diese nun günstig oder ungünstig für das Arzneimittel sind. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über etwaige unvollständige oder abgebrochene Studien bzw. Prüfungen im Zusammenhang mit dem Tierarzneimittel vorzulegen. I.1.6. Pharmakologische, toxikologische und Rückstandsuntersuchungen sowie vorklinische Studien sind nach den Bestimmungen der Guten Laborpraxis (GLP) durchzuführen, die in den Richtlinien 2004/10/EG (1) und 2004/9/EG (2) des Europäischen Parlaments und des Rates festgelegt sind. I.1.7. Alle Tierversuche müssen unter Berücksichtigung der in der Richtlinie 2010/63/EU festgelegten Grundsätze durchgeführt werden, ungeachtet des Ortes, an dem die Versuche durchgeführt werden. I.1.8. Das Dossier muss als separates Dokument die Umweltverträglichkeitsprüfung in Verbindung mit der Freisetzung von Tierarzneimitteln umfassen, die genetisch veränderte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG enthalten oder aus ihnen bestehen. Diese Angaben sind entsprechend der Richtlinie 2001/18/EG zu machen und es sind dabei sämtliche von der Kommission veröffentlichte Leitfäden zu berücksichtigen. I.1.9. Der Antragsteller muss in Teil 1 des Dossiers eines Zulassungsantrags bestätigen, dass alle vorgelegten Daten, die für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels von Bedeutung sind, einschließlich öffentlich zugänglicher Daten, nicht dem Schutz technischer Unterlagen unterliegen. I.2. Anforderungen an die Zusammensetzung des Dossiers Jedes Dossier für einen Zulassungsantrag eines Tierarzneimittels muss aus den folgenden Teilen bestehen: I.2.1. Teil 1: Zusammenfassung der Unterlagen Teil 1 enthält folgende in Anhang I aufgeführten administrativen Angaben: a) Teil 1A: Punkte 1 bis 4 und 6.1 bis 6.4; b) Teil 1B: Punkt 5; c) Teil 1C: Punkt 6.5. In Bezug auf Teil 1B Punkt 5.1 in Verbindung mit Artikel 35 Absatz 1 Ziffer i) muss ein Antrag, in dem die Einstufung eines Tierarzneimittels als ‚nicht verschreibungspflichtig‘ vorgeschlagen wird, eine kritische Prüfung der Merkmale des Tierarzneimittels enthalten, um die Eignung einer solchen Einstufung unter Berücksichtigung der Sicherheit von Ziel- und Nichtzieltierarten, der öffentlichen Gesundheit und des Umweltschutzes gemäß den in Artikel 34 Absatz 3 Buchstaben a bis g genannten Kriterien zu begründen. Jeder kritische Expertenbericht ist auf der Grundlage des wissenschaftlichen Kenntnisstands zum Zeitpunkt der Antragstellung auszuarbeiten. Er muss eine Bewertung der verschiedenen Prüfungen und Versuche enthalten, die Bestandteile des Antragsdossiers sind, und alle für die Beurteilung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels relevanten Aspekte behandeln. Die Ergebnisse der vorgelegten Prüfungen und Versuche sind detailliert aufzuführen und es sind genaue Quellenangaben zu machen. Kopien der zitierten Quellenangaben sind beizufügen. Die kritischen Expertenberichte sind von den Autoren der Berichte zu unterzeichnen und zu datieren; außerdem sind Angaben zum Ausbildungsprofil und zur Berufserfahrung des Verfassers zu machen. Die beruflichen Beziehungen des Verfassers zum Antragsteller sind darzulegen. Die kritischen Expertenberichte und die Anlagen dazu müssen präzise und eindeutige Querverweise zu den Angaben in den technischen Unterlagen aufweisen. Wenn Teil 2 im CTD-Format (Common Technical Document) vorgelegt wird, ist für den kritischen Expertenbericht die Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität zu verwenden. Für die Teile 3 und 4 muss der kritische Expertenbericht auch eine tabellarische Zusammenfassung aller eingereichten technischen Unterlagen und sachdienlichen Daten enthalten. I.2.2. Teil 2: Qualitätsbezogene Unterlagen (physikalisch-chemische, biologische oder mikrobiologische Informationen) (1) Die pharmazeutischen (physikalisch-chemischen, biologischen oder mikrobiologischen) qualitätsbezogenen Daten müssen sowohl für die Wirkstoffe als auch für das fertige Tierarzneimittel alle einschlägigen Angaben zu Herstellungsprozess, kennzeichnenden Merkmalen und Eigenschaften, Verfahren für und Anforderungen an die Qualitätskontrolle sowie Angaben zur Haltbarkeit enthalten und eine Beschreibung von Zusammensetzung, Entwicklung und Darreichung des Fertigarzneimittels umfassen. (2) Es gelten alle Monografien, einschließlich der spezifischen und allgemeinen Monografien und allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs. Für immunologische Tierarzneimittel gelten alle Monografien, einschließlich der spezifischen und allgemeinen Monografien und allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs; anderenfalls ist dies zu begründen. Gibt es keine entsprechende Monografie des Europäischen Arzneibuchs, kann die Monografie eines Arzneibuchs eines Mitgliedstaats verwendet werden. Sofern ein Stoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monografie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden, wenn sich deren Eignung nachweisen lässt; in solchen Fällen hat der Antragsteller eine Kopie der Monografie, falls erforderlich zusammen mit einer Übersetzung, einzureichen. Es ist der Nachweis zu erbringen, dass sich die Monografie zur angemessenen Qualitätskontrolle des Stoffes eignet. (3) Werden andere als die in einem Arzneibuch angegebenen Prüfungen durchgeführt, so ist dies zu begründen und der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe, wenn sie in Übereinstimmung mit dem Arzneibuch getestet worden wären, den Qualitätsanforderungen der einschlägigen Monografie des Arzneibuchs entsprechen würden. (4) Bei allen Prüfverfahren für die Analyse und Kontrolle der Qualität sind bestehende Leitlinien und Anforderungen zu berücksichtigen. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind vorzulegen. Alle Prüfverfahren sind so detailliert zu beschreiben, dass sie bei Kontrollversuchen, die auf Verlangen der zuständigen Behörde durchgeführt werden, reproduzierbar sind, um von der zuständigen Behörde ordnungsgemäß bewertet werden zu können. Von allen gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräten und Anlagen sind angemessene Beschreibungen und, sofern sachdienlich, eine grafische Darstellung beizufügen. Die Formeln der Laborreagenzien sind gegebenenfalls durch die Herstellungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. (5) Sofern verfügbar, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. Falls andere Referenzzubereitungen und -standards verwendet werden, sind diese anzugeben und ausführlich zu beschreiben. (6) Die pharmazeutischen (physikalisch-chemischen, biologischen oder mikrobiologischen) Daten zur Qualität des Wirkstoffs und/oder des Fertigprodukts können im CTD-Format in das Dossier aufgenommen werden. (7) Für biologische Tierarzneimittel, einschließlich immunologischen Tierarzneimitteln, muss das Dossier auch Informationen über die Lösungsmittel enthalten, die zur Zubereitung des Fertigprodukts erforderlich sind. Ein biologisches Tierarzneimittel gilt als ein einziges Arzneimittel, selbst wenn mehrere Lösungsmittel benötigt werden, sodass sich verschiedene Zubereitungen des Fertigarzneimittels herstellen lassen, die für verschiedene Verabreichungswege oder -arten gedacht sind. Lösungsmittel, die zusammen mit biologischen Tierarzneimitteln geliefert werden, können zusammen mit den Wirkstoffampullen oder getrennt verpackt sein. (8) Gemäß der Richtlinie 2010/63/EU und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere sind die Versuche so durchzuführen, dass möglichst wenige Tiere verwendet und möglichst wenig Schmerzen, Leiden, Ängste oder dauerhafte Schäden verursacht werden. Falls verfügbar, ist ein alternativer In-vitro-Test zu verwenden, wenn dies zum Ersatz oder zur Verringerung des Einsatzes von Tieren oder zur Verringerung des Leidens führt. I.2.3. Teil 3: Unterlagen zur Unbedenklichkeit (Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche) (1) Das Dossier zu den Unbedenklichkeitsversuchen muss Folgendes beinhalten: a) eine Zusammenfassung der Versuche, die in Übereinstimmung mit diesem Teil durchgeführt wurden, mit ausführlichen Verweisen auf die Fachliteratur, die eine objektive Diskussion aller erzielten Ergebnisse enthält. Unterbleibt ein Versuch bzw. eine Prüfung und wird ein alternativer Studientyp aufgenommen, so ist dies anzugeben und zu begründen; b) eine Erklärung über die Einhaltung der Guten Laborpraxis für vorklinische Studien, sofern zutreffend, zusammen mit einer Erörterung des Beitrags, den eine Nicht-GLP-Studie zur Gesamtrisikobewertung leisten kann, und einer Begründung für den Nicht-GLP-Status. (2) Das Dossier muss Folgendes enthalten: a) eine Aufstellung aller in das Dossier aufgenommenen Studien und Prüfungen; b) eine Begründung für die etwaige Auslassung eines Studien- und Prüfungstyps; c) eine Erklärung für die Aufnahme eines alternativen Studien- oder Prüfungstyps: d) eine Erörterung des Beitrags, den eine Nicht-GLP-Studie oder -Prüfung zur Gesamtrisikobewertung leisten kann, und eine Begründung für den Nicht-GLP-Status. I.2.4. Teil 4: Unterlagen zur Wirksamkeit (vorklinische Studien und klinische Prüfungen) (1) Das Dossier über die Wirksamkeit muss alle vorklinischen und klinischen Unterlagen enthalten, unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig für die Tierarzneimittel ausgefallen sind, damit eine objektive Gesamtbeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht wird. (2) Das Dossier zu den Wirksamkeitsstudien muss Folgendes beinhalten: a) eine Zusammenfassung der Versuche, die in Übereinstimmung mit diesem Teil durchgeführt wurden, mit ausführlichen Verweisen auf die Fachliteratur, die eine objektive Diskussion aller erzielten Ergebnisse enthält. Unterbleibt ein Versuch bzw. eine Prüfung und wird ein alternativer Studientyp aufgenommen, so ist dies anzugeben und zu begründen; b) eine Erklärung über die Einhaltung der Guten Laborpraxis für vorklinische Studien, sofern zutreffend, zusammen mit einer Erörterung des Beitrags, den eine Nicht-GLP-Studie zur Gesamtrisikobewertung leisten kann, und einer Begründung für den Nicht-GLP-Status. (3) Das Dossier muss Folgendes enthalten: a) eine Aufstellung aller in das Dossier aufgenommenen Studien; b) eine Begründung für die etwaige Auslassung eines Studientyps; c) eine Erklärung für die Aufnahme eines alternativen Studientyps. (4) Zweck der in diesem Teil beschriebenen Versuche ist der Nachweis der Wirksamkeit des Tierarzneimittels. Alle vom Antragsteller in Bezug auf die Eigenschaften, die Wirkungen und die Anwendung des Arzneimittels gemachten Behauptungen sind durch die im Zulassungsantrag enthaltenen Ergebnisse aus spezifischen Versuchen umfassend zu erhärten. (5) Alle Versuche zur Wirksamkeit sind im Einklang mit einem vollständig überprüften detaillierten und vor Versuchsbeginn schriftlich niedergelegten Protokoll durchzuführen. Das Wohlergehen der Versuchstiere muss der tierärztlichen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während des gesamten Versuchs in vollem Umfang zu berücksichtigen. (6) Klinische Prüfungen (Feldversuche) sind gemäß den festgelegten Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchzuführen, sofern nicht anders begründet. (7) Vor Beginn jedes Feldversuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage erteilte Zustimmung des Eigentümers der Versuchstiere einzuholen und zu dokumentieren. Insbesondere muss der Eigentümer der Tiere schriftlich über die Folgen einer Teilnahme an den Versuchen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. I.2.5. Detaillierte Anforderungen an unterschiedliche Arten von Tierarzneimitteln oder Dossiers von Zulassungsanträgen (1) Detaillierte Anforderungen an unterschiedliche Arten von Tierarzneimitteln oder spezifische Arten von Dossiers von Zulassungsanträgen sind in den folgenden Abschnitten dieses Anhangs enthalten: a) Abschnitt II dieses Anhangs enthält die einheitlichen Anforderungen an Anträge auf Zulassung nicht biologischer Tierarzneimittel. b) Abschnitt III enthält die einheitlichen Anforderungen an Anträge auf Zulassung biologischer Tierarzneimittel. i) Abschnitt IIIa enthält die einheitlichen Anforderungen an Anträge auf Zulassung nicht immunologischer biologischer Tierarzneimittel; ii) Abschnitt IIIb enthält die einheitlichen Anforderungen an Anträge auf Zulassung immunologischer Tierarzneimittel. c) Abschnitt IV enthält die Anforderungen an spezifische Arten von Zulassungsdossiers. d) Abschnitt V enthält die Anforderungen an diese Dossiers für besondere Arten von Tierarzneimitteln. ABSCHNITT II ANFORDERUNGEN FÜR NICHT BIOLOGISCHE TIERARZNEIMITTEL Die nachstehenden detaillierten Anforderungen gelten für Tierarzneimittel, bei denen es sich nicht um biologische Tierarzneimittel handelt, sofern in Abschnitt IV nicht anders vorgesehen. II.1. Teil 1: Zusammenfassung der Unterlagen Es wird auf Abschnitt I verwiesen. II.2. Teil 2: Qualitätsbezogene Unterlagen (physikalisch-chemische, biologische oder mikrobiologische Informationen) II.2A. Produktbeschreibung II.2A1. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (1) Unter ‚qualitativer Zusammensetzung‘ aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung: a) des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe; b) der Arzneiträgerstoffe, der Bestandteile der verwendeten Arzneiträgerstoffe, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich Farbstoffe, Konservierungsmittel, Adjuvanzien, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Emulgatoren und Geschmacks- und Aromastoffe; c) anderer Bestandteile der äußeren Umhüllung des Tierarzneimittels, die dem Tier oral oder auf anderem Weg verabreicht werden, z. B. Kapseln oder Gelatinekapseln, intraruminale Systeme; d) aller anderen sachdienlichen Daten über die Art der Primärverpackung und gegebenenfalls der äußeren Umhüllung sowie erforderlichenfalls über die Art ihres Verschlusses; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Tierarzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die zusammen mit dem Arzneimittel abgegeben werden. (2) Für die gebräuchlichen Bezeichnungen zur Beschreibung der Bestandteile eines Tierarzneimittels ist unbeschadet der in Artikel 8 vorgesehenen Angaben Folgendes maßgeblich: a) bei den im Europäischen Arzneibuch oder, falls nicht vorhanden, im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Stoffen muss unter Bezugnahme auf das fragliche Arzneibuch die in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden; b) bei anderen Stoffen ist der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene internationale Freiname (INN), der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; c) Bestandteile ohne internationale Freinamen oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch die Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind; d) bei Farbstoffen ist die ‚E‘-Nummer gemäß der Richtlinie 2009/35/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zu verwenden. (3) Was die quantitative Zusammensetzung aller Wirkstoffe und Arzneiträgerstoffe der Tierarzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff oder Arzneiträgerstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. (4) Einheiten der biologischen Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheit