Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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en der biologischen Aktivität unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben. (5) Die Zusammensetzung nach Menge ist zu ergänzen: a) bei Präparaten zur einmaligen Verabreichung: durch die Masse oder die Einheiten der biologischen Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffes, und zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens des Arzneimittels, gegebenenfalls nach seiner Rekonstituierung; b) bei Tierarzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden: durch die Masse oder die Einheiten der biologischen Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die in der 1 ml oder 1 g der Zubereitung entsprechenden Zahl von Tropfen bzw. in einem Tropfen enthalten sind; c) bei anderen in abgemessenen Mengeneinheiten zu verabreichenden Darreichungsformen: durch die Masse oder die Einheiten der biologischen Aktivität jedes Wirkstoffes je Verabreichungseinheit. (6) Wirkstoffe in Form von Verbindungen oder Derivaten sind quantitativ durch ihre Gesamtmasse und — sofern erforderlich oder sachdienlich — durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben. (7) Für Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den erstmals in der Europäischen Union ein Zulassungsantrag gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Tierarzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben. II.2A2. Produktentwicklung (1) Es müssen erläuternde Angaben über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile, der Verpackung, die beabsichtigte Funktion der Arzneiträgerstoffe im Fertigprodukt und das Herstellungsverfahren gemacht werden, einschließlich einer Begründung für die Wahl des Verfahrens und Einzelheiten zu den Sterilisierungsverfahren und/oder aseptischen Verfahren, die beim Fertigprodukt angewandt werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu erhärten. Etwaige Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen. Die mikrobiologischen Merkmale (mikrobiologische Reinheit und antimikrobielle Eigenschaften) und die Anwendungshinweise müssen nachweislich für den Verwendungszweck des Tierarzneimittels geeignet sein, der im Antragsdossier angegeben wurde. (2) Eine Beschreibung der Wechselwirkung von Fertigprodukt und Primärverpackung ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate handelt. (3) Die vorgeschlagenen Packungsgrößen sind in Bezug auf den vorgeschlagenen Verabreichungsweg, die Posologie und die Zieltierarten, insbesondere für antimikrobielle (Wirk-) Stoffe zu begründen. (4) Wenn dem Fertigprodukt eine Dosiervorrichtung beigefügt ist, muss die Genauigkeit der Dosierung(en) nachgewiesen werden. (5) Wenn ein Begleittest für das Fertigprodukt empfohlen wird (z. B. ein Diagnoseversuch), müssen einschlägige Informationen über den Test angegeben werden. (6) Für zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmte Tierarzneimittel sind Angaben zu Einmischraten, Herstellung und Kompatibilität/Eignung der Mischfuttermittel zu machen. II.2B. Angaben über die Herstellungsweise (1) Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Zulassungsantrag gemäß Artikel 8 beizufügen sind, müssen einen geeigneten Überblick über die Art der Herstellungsabläufe geben. (2) Zu diesem Zweck umfassen sie mindestens: a) die tatsächliche Herstellungsformel für die vorgeschlagene kommerzielle Chargengröße mit mengenmäßiger Angabe aller verwendeten Stoffe. Anzugeben sind ferner alle Stoffe, die in den fertigen Arzneimitteln möglicherweise nicht mehr enthalten sind. Etwaige Zuschläge sind anzugeben; b) ausführliche Beschreibung der verschiedenen Herstellungsstufen mit Informationen über die Betriebsbedingungen des Prozesses, begleitet von einem Prozessablaufdiagramm; c) bei kontinuierlicher Herstellung umfassende Angaben über die Vorkehrungen zur Gewährleistung der Homogenität des Fertigprodukts. Es sind Angaben darüber zu machen, wie eine Charge definiert ist (z. B. ausgedrückt durch einen Zeitraum oder eine Produktmenge, und Chargen können als Bereiche ausgedrückt werden); d) eine Liste der prozessbegleitenden Kontrollen einschließlich der Herstellungsstufe, in der sie durchgeführt werden, und der Akzeptanzkriterien; e) die experimentellen Studien zur Validierung des Herstellungsprozesses und gegebenenfalls ein Schema zur Prozessvalidierung für im Produktionsmaßstab erzeugte Chargen; f) bei sterilen Arzneimitteln, für die keine in einem Arzneibuch aufgeführten Sterilisierungsbedingungen verwendet wurden, ausführliche Angaben zum Sterilisierungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb. II.2C. Herstellung und Kontrolle der Ausgangsstoffe (1) ‚Ausgangsstoffe‘ im Sinne dieses Punktes sind Wirkstoffe, Arzneiträgerstoffe und Verpackungen (Primärverpackung mit ihrem Verschlusssystem und gegebenenfalls die äußere Umhüllung sowie jede mit dem Tierarzneimittel gelieferte Dosiervorrichtung). (2) Das Dossier muss die Spezifikationen und Informationen für die Prüfungen umfassen, die zur Qualitätskontrolle aller Ausgangsstoffchargen durchzuführen sind. (3) Die Routineprüfungen der Ausgangsstoffe sind in der gleichen Weise durchzuführen, wie im Dossier angegeben. (4) Hat die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität ein Eignungszertifikat für einen Ausgangsstoff, Wirkstoff oder Arzneiträgerstoff ausgestellt, gilt dieses als Bezugnahme auf die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs. (5) Wird auf ein Eignungszertifikat Bezug genommen, versichert der Hersteller dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität nicht geändert wurde. Ist das Feld ‚Zugangsfeld‘ des Zertifikats ausgefüllt und unterzeichnet, gilt diese Anforderung als erfüllt, ohne dass eine zusätzliche Zusicherung erforderlich ist. (6) Für die Ausgangsstoffe sind Analysezertifikate zum Nachweis der Einhaltung der festgelegten Spezifikation vorzulegen. II.2C1. Wirkstoff(e) (1) Die erforderlichen Daten sind auf eine der drei unter den Punkten 2 bis 4 genannten Arten zu übermitteln. (2) Die folgenden Angaben sind zu übermitteln: a) Es sind Informationen über die Identität, die Struktur und eine Liste der physikalisch-chemischen und übrigen maßgeblichen Eigenschaften des Wirkstoffs vorzulegen, insbesondere der physikalisch-chemischen Eigenschaften, die sich potenziell auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffs auswirken. Gegebenenfalls ist als Nachweis für die Molekularstruktur die schematische Aminosäurensequenz und das relative Molekulargewicht anzugeben; b) Informationen über den Herstellungsprozess müssen eine Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung des Wirkstoffs enthalten, mit der der Antragsteller gleichzeitig eine Verpflichtung über die entsprechende Herstellung des Wirkstoffs eingeht. Alle zur Herstellung der Wirkstoffe benötigten Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Standards genügen; c) Angaben zur Qualitätskontrolle müssen Informationen über die in jeder wichtigen Phase durchgeführten Prüfungen (und ihre Akzeptanzkriterien), über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte sowie über die Prozessvalidierung und/oder die Evaluierungsstudien enthalten. Außerdem müssen sie gegebenenfalls Validierungsdaten für die Analysemethoden vorlegen, die hinsichtlich der Wirkstoffe angewendet wurden; d) Die Informationen über Verunreinigungen müssen Angaben zu voraussichtlichen Verunreinigungen sowie zu Menge und Art der beobachteten Verunreinigungen umfassen. Außerdem enthalten sie gegebenenfalls Informationen zur Unbedenklichkeit dieser Verunreinigungen. (3) Wirkstoff-Stammdokumentation Bei einem nicht biologischen Wirkstoff trägt der Antragsteller dafür Sorge, dass Informationen zum Wirkstoff unter Punkt 2 in Form einer Wirkstoff-Stammdokumentation vom Hersteller des Wirkstoffs direkt an die zuständigen Behörden übermittelt werden. In diesem Fall muss der Hersteller des Wirkstoffs dem Antragsteller alle Angaben vorlegen (in dem dem Antragsteller vorbehaltenen Teil der Wirkstoff-Stammdokumentation), die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Tierarzneimittel zu übernehmen. Eine Kopie der Daten, die der Hersteller des Wirkstoffs dem Antragsteller zur Verfügung stellt, ist dem Arzneimitteldossier beizufügen. Der Hersteller des Wirkstoffs muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er die Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert, ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. (4) Eignungszertifikat, ausgestellt von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität Das Eignungszertifikat und alle zusätzlichen, für die Darreichungsform relevanten Daten, die nicht im Eignungszertifikat enthalten sind, sind vorzulegen. II.2C1.1. In Arzneibüchern aufgeführte Wirkstoffe (1) Die Bestimmungen des Artikels 8 gelten als hinreichend erfüllt, wenn die Wirkstoffe den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder in Ermangelung einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden und -verfahren im jeweiligen Abschnitt durch eine geeignete Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. (2) Die zuständigen Behörden können von dem Antragsteller geeignete Spezifikationen, darunter auch Akzeptanzkriterien für bestimmte Verunreinigungen samt validierten Prüfverfahren, verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität des Ausgangsstoffes zu gewährleisten. (3) Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Zulassungsinhaber muss den für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikationen vorlegen. II.2C1.2. In Arzneibüchern nicht aufgeführte Wirkstoffe (1) Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Wirkstoffe ist eine Monografie anzufertigen, die Folgendes umfasst: a) Die Bezeichnung des Bestandteils gemäß Teil II.2A1 Punkt 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu ergänzen; b) Der Definition des Stoffs, deren Form derjenigen des Europäischen Arzneimittelbuchs entsprechen muss, sind alle notwendigen Begründungen, insbesondere hinsichtlich der Molekülstruktur, beizufügen; Bei Stoffen, die nur durch die Herstellungsweise definiert werden können, ist diese so genau zu beschreiben, dass ein Stoff mit gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung dargestellt wird; c) Die Methoden zum Nachweis der Identität können in Form vollständiger Verfahren, wie sie für die Herstellung des Stoffes verwendet werden, und in Form routinemäßig durchzuführender Prüfungen beschrieben werden; d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf jede einzelne voraussichtliche Verunreinigung zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen Verunreinigungen, die in Anbetracht der Stoffzusammensetzung, die Gegenstand des Antrags ist, einen nachteiligen Einfluss auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten; e) Prüfungen und Akzeptanzkriterien zur Kontrolle von für das Fertigprodukt relevanten Parametern, wie etwa Sterilität, müssen beschrieben und die Methoden müssen gegebenenfalls validiert werden; f) Bei komplexen Stoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs ist zwischen dem Fall, dass vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Stoffen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann. (2) Diese Daten müssen belegen, dass die vorgeschlagenen Prüfverfahren die Kontrolle der Qualität des Wirkstoffs einer bestimmten Herkunft gewährleisten. II.2C1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können Die nachfolgenden Daten über Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe anzugeben, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Tierarzneimittels auswirken: a) Kristallform und Löslichkeit, b) Partikelgröße, c) Hydrationsgrad, d) Öl-Wasser-Verteilungskoeffizient, e) pK- und pH-Wert. Die Buchstaben a bis c gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe. II.2C2. Arzneiträgerstoffe (1) Die Bestimmungen des Artikels 8 gelten als erfüllt, wenn die Arzneiträgerstoffe den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder in Ermangelung einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden und -verfahren im jeweiligen Abschnitt durch eine geeignete Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. Gegebenenfalls müssen die Vorschriften der Monografie durch zusätzliche Prüfungen zur Kontrolle von Parametern wie Partikelgröße, Sterilität und/oder Lösungsmittelrückstände ergänzt werden. (2) Gibt es keine Arzneibuchmonografie, muss eine Spezifikation vorgeschlagen und begründet werden. Für den Wirkstoff gelten die Anforderungen für Spezifikationen gemäß Teil II.2C1.2 Punkt 1 Buchstaben a bis e. Die vorgeschlagenen Methoden und die entsprechenden Validierungsdaten sind darzustellen. (3) Es ist eine Erklärung vorzulegen, in der bestätigt wird, dass die Farbstoffe, die Tierarzneimitteln hinzugefügt werden sollen, den Vorschriften der Richtlinie 2009/35/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (3) genügen; dies gilt nicht für bestimmte Tierarzneimittel zur topischen Anwendung, wie wirkstoffhaltige Halsbänder und Ohrmarken. (4) Es ist eine Erklärung vorzulegen, in der bestätigt wird, dass die verwendeten Farbstoffe die Reinheitskriterien gemäß Verordnung (EU) Nr. 231/2012 der Kommission (4) erfüllen. (5) Bei neuartigen Arzneiträgerstoffen, die in der Union erstmalig in einem Tierarzneimittel eingesetzt werden, oder bei Arzneiträgerstoffen, bei denen dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei Querverweise sowohl auf die klinischen als auch auf die nichtklinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind. Für Farbstoffe werden die Konformitätserklärungen in den Punkten 3 und 4 als ausreichend angesehen. II.2C3. Verpackung (Behältnisse und Verschlusssysteme) II.2C3.1. Wirkstoff (1) Es sind Informationen über das für den Wirkstoff verwendete Behältnis und sein Verschlusssystem, einschließlich der Identität jeder Primärverpackung und ihrer Spezifikationen bereitzustellen. Welche Informationen bereitzustellen sind, hängt vom Aggregatzustand (flüssig oder fest) des Wirkstoffes ab. (2) Liegt für den Wirkstoff aus der vorgeschlagenen Bezugsquelle ein Eignungszertifikat vor und werden darin ein Behältnis und sein Verschlusssystem genannt, so können die ausführlichen Informationen über letztere für den Wirkstoff aus dieser Quelle durch einen Verweis auf das gültige Eignungszertifikat ersetzt werden. (3) Liegt eine Wirkstoff-Stammdokumentation aus der vorgeschlagenen Bezugsquelle vor und werden darin ein Behältnis und sein Verschlusssystem genannt, so können die ausführlichen Informationen über letztere für den Wirkstoff aus dieser Quelle durch einen Verweis auf die Wirkstoff-Stammdokumentation ersetzt werden. II.2C3.2. Fertigprodukt (1) Eine Beschreibung des Behältnisses und seines Verschlusssystems sowie jeder etwaigen Vorrichtung für das Fertigprodukt, einschließlich der Angabe aller Bestandteile des Primärverpackungsmaterials und ihrer Spezifikationen, ist vorzulegen. Welche Informationen bereitzustellen sind, hängt vom Verabreichungsweg des Tierarzneimittels und vom Aggregatzustand (flüssig oder fest) der Darreichungsform ab. (2) Gibt es keine Arzneibuchmonografie, muss eine Spezifikation für das Verpackungsmaterial vorgeschlagen und begründet werden. (3) Für Verpackungsmaterial, das erstmalig in der Europäischen Union verwendet wird und mit dem Arzneimittel in Kontakt kommt, sind Informationen über Zusammensetzung, Herstellung und Unbedenklichkeit vorzulegen. II.2C4. Stoffe biologischer Herkunft (1) Es sind Informationen über die Herkunft, Verarbeitung, Charakterisierung und Kontrolle aller Materialien biologischen Ursprungs (menschlich, tierisch, pflanzlich oder aus Mikroorganismen), die bei der Herstellung der Tierarzneimittel verwendet werden, vorzulegen, einschließlich Daten zur viralen Unbedenklichkeit, gemäß den einschlägigen Leitlinien. (2) Durch Vorlage entsprechender Unterlagen ist nachzuweisen, dass das Material, das von Tierarten stammt, die transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) übertragen können, mit den Vorschriften der Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel sowie mit der entsprechenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs in Einklang stehen. Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität für die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden. II.2D. Kontrollen, die während des Herstellungsprozesses an isolierten Zwischenprodukten durchgeführt werden (1) Im Sinne dieses Abschnitts gilt als ‚isoliertes Zwischenprodukt‘ teilweise verarbeitetes Material, das für eine bestimmte Zeit gelagert werden kann und weitere Verarbeitungsschritte durchläuft, bevor es zum Fertigprodukt wird. (2) Für jedes Zwischenprodukt ist eine Spezifikation festzulegen, und die Analysemethoden sind zu beschreiben und gegebenenfalls zu validieren. (3) Es sind Angaben zur Primärverpackung des Zwischenproduktes zu machen, wenn sich diese von derjenigen des Fertigprodukts unterscheidet. (4) Die Haltbarkeitsdauer und die Lagerungsbedingungen des Zwischenprodukts werden auf der Grundlage der Daten errechnet, die sich aus Haltbarkeitsstudien ergeben haben. II.2E. Kontrollen am Fertigprodukt (1) Im Zusammenhang mit der Kontrolle des Fertigprodukts bedeutet eine Charge eines Fertigprodukts die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform, die aus derselben Menge an Ausgangsmaterial stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden. Bei kontinuierlicher Herstellung kann die Chargengröße durch einen Zeitraum oder eine Produktmenge angegeben und in Bereichen ausgedrückt werden. (2) Die Prüfungen, die am Fertigprodukt durchgeführt werden, sind aufzuführen. Die vorgeschlagene Spezifikation ist zu begründen. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Prüfungen ist anzugeben und zu rechtfertigen. Akzeptanzkriterien für die Freigabe müssen angegeben werden. (3) Das Dossier muss Angaben zu Kontrollen enthalten, die am Fertigprodukt bei der Freigabe und Validierung vorgenommen wurden. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen. (4) Wenn andere als in den einschlägigen Monografien und den allgemeinen Kapiteln des Europäischen Arzneibuchs oder, falls nicht vorhanden, des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats aufgeführte Prüfverfahren und Akzeptanzkriterien angewandt werden, sind diese Verfahren und Kriterien anhand des Nachweises zu begründen, dass das Fertigprodukt bei einer Prüfung im Einklang mit jenen Monografien den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende Darreichungsform genügen würde. II.2E1. Allgemeine Merkmale des Fertigprodukts (1) Bestimmte Kontrollen allgemeiner Merkmale eines Arzneimittels müssen immer am Fertigprodukt durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich gegebenenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen/-volumina und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische oder physikalische Versuche, auf das Erscheinungsbild, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH-Wert oder die Partikelgröße. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Standards und Akzeptanzkriterien vom Antragsteller spezifiziert werden. (2) Die Prüfbedingungen und gegebenenfalls die verwendeten Geräte/Einrichtungen sowie die Standards sind, sofern sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats angegeben sind, detailliert zu beschreiben; das Gleiche gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind. II.2E2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Wirkstoffe (1) Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzuführen. (2) Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigprodukt bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten. (3) In bestimmten Fällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in äußerst geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, dass die Gehaltsbestimmung eines oder mehrerer Wirkstoffe im Fertigprodukt unterbleibt, dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Gehaltsbestimmungen am Zwischenprodukt durchgeführt werden. Diese verein