Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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Bei solchen Anträgen muss der Antragsteller den in diesem Anhang beschriebenen Teil 1 vorlegen, zusammen mit einer Begründung, warum der Nutzen der sofortigen Verfügbarkeit des Tierarzneimittels auf dem Markt das Risiko überwiegt, das dadurch bedingt ist, dass bestimmte Unterlagen zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit nicht vorgelegt wurden. IV.7.3. Für die Teile 2 und 4 können bestimmte der in diesem Anhang geforderten Daten zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit weggelassen werden, wenn der Antragsteller begründet, dass diese Daten zum Zeitpunkt der Einreichung nicht vorgelegt werden können. Bei der Festlegung der grundlegenden Anforderungen für alle derartigen Anwendungen sind die von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien zu berücksichtigen. IV.7.4. Studien nach der Zulassung können als Teil der Bedingungen für die Zulassung verlangt werden und müssen gemäß den in diesem Anhang dargelegten allgemeinen Grundsätzen für Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfungen sowie gemäß den einschlägigen Leitliniendokumenten konzipiert, durchgeführt, analysiert und vorgelegt werden, je nachdem, welche Fragestellung in der Studie behandelt werden soll. ABSCHNITT V ANFORDERUNGEN FÜR ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR BESONDERE TIERARZNEIMITTEL In diesem Abschnitt werden für bestimmte Tierarzneimittel je nach Eigenart der darin enthaltenen Wirkstoffe spezifische Anforderungen festgelegt. V.1. Tierarzneimittel für neuartige Therapien V.1.1. Allgemeine Vorschriften V.1.1.1. Je nach Wirkstoff und Wirkungsweise könnte ein Tierarzneimittel für neuartige Therapien unter eine der drei Produktkategorien fallen: a) Tierarzneimittel, die keine biologischen Tierarzneimittel sind; b) nicht immunologische biologische Tierarzneimittel; c) immunologische Tierarzneimittel. V.1.1.2. Im Allgemeinen müssen Anträge auf Zulassung von Tierarzneimitteln für neuartige Therapien gemäß der Definition in Artikel 4 Absatz 43 dem Format und den Datenanforderungen entsprechen, die in Abschnitt II oder III dieses Anhangs beschrieben sind, je nachdem, wie die neuartige Therapie eingestuft wird. Ein vollständiges Dossier, das die Teile 1, 2, 3 und 4 enthält, ist in der Regel in Übereinstimmung mit den in Abschnitt II oder III beschriebenen Anforderungen und allen von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien einzureichen. Abweichungen von den Anforderungen dieses Anhangs sind in begründeten Fällen möglich. Gegebenenfalls und unter Berücksichtigung der Besonderheiten von Arzneimitteln für neuartige Therapien können zusätzliche Anforderungen für bestimmte Arten von Arzneimitteln relevant sein. V.1.1.3. Die Herstellungsverfahren für Tierarzneimittel für neuartige Therapien müssen den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis entsprechen, die erforderlichenfalls angepasst werden, um die Besonderheiten dieser Produkte zu berücksichtigen. Es sind spezifische Leitlinien für Tierarzneimittel für neuartige Therapien zu erstellen, die die Besonderheiten ihres Herstellungsverfahrens angemessen berücksichtigen. V.1.1.4. Je nach der spezifischen Beschaffenheit eines Arzneimittels für neuartige Therapien kann die Verwendung des Produkts möglicherweise mit spezifischen Risiken verbunden sein. Diese Risiken werden unter Anwendung einer Risikoprofilierungsmethode ermittelt, um die mit dem spezifischen Produkt verbundenen Risiken und die Risikofaktoren, die zu diesen Risiken beitragen, zu identifizieren. In diesem Zusammenhang wären Risiken alle potenziellen ungünstigen Auswirkungen, die mit der Verwendung des neuartigen Therapieprodukts verbunden sein können und die für die Zielbevölkerung und/oder den Anwender, den Verbraucher und/oder die Umwelt von Bedeutung sind. Die Risikoanalyse kann sich auf die gesamte Entwicklung beziehen. Zu den Risikofaktoren, die berücksichtigt werden können, gehören die Herkunft des Ausgangsmaterials (Zellen usw.), die Wirkungsweise im Tier (Proliferation, Auslösung einer Immunantwort, Verbleib im Körper usw.), der Grad der Zellmanipulation (z. B. das Herstellungsverfahren), die Kombination des Wirkstoffs mit bioaktiven Molekülen oder Strukturmaterialien, das Ausmaß der Replikationskompetenz der in vivo verwendeten Viren oder Mikroorganismen, der Grad der Integration von Nukleinsäuresequenzen oder Genen in das Genom, die Langzeitfunktionsfähigkeit, das Onkogenitätsrisiko, die Off-Target-Effekte und die Art der Verabreichung oder Verwendung. V.1.1.5. Auf der Grundlage der Auswertung der Informationen über die ermittelten Risiken und Risikofaktoren wird ein spezifisches Profil jedes einzelnen Risikos erstellt, das mit einem bestimmten Produkt verbunden ist und dazu verwendet werden kann, zu bestimmen und zu begründen, inwiefern der vorgelegte Datensatz die erforderlichen Garantien für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit bietet und geeignet ist, einen Zulassungsantrag zu unterstützen, insbesondere für diejenigen Aspekte der Arzneimittel für neuartige Therapien, die über den derzeitigen Kenntnisstand hinausgehen. V.1.1.6. Um Datenlücken oder Unsicherheiten zum Zeitpunkt der Produktzulassung zu überwinden, kann die Durchführung von Maßnahmen oder Studien nach der Zulassung von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden. Um frühe oder verzögerte Signale von Nebenwirkungen zu erkennen, klinische Folgen solcher Reaktionen zu vermeiden und eine rechtzeitige Behandlung zu gewährleisten sowie Informationen über die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln für neuartige Therapien zu gewinnen, sind in einem Risikomanagementplan die vorgesehenen Maßnahmen zur Sicherstellung einer solchen Weiterverfolgung im Einzelnen darzulegen. V.1.1.7. Für jedes Arzneimittel für neuartige Therapien, insbesondere für solche, die in der Veterinärmedizin als im Entstehen begriffen gelten, wird empfohlen, rechtzeitig vor der Einreichung des Zulassungsdossiers den Rat der Agentur einzuholen, um das Produkt zu klassifizieren, die anzuwendende Dossierstruktur zu bestimmen und sachdienliche Informationen über den zusätzlichen Datensatz zu erhalten, der zur Erhärtung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich sein kann. V.1.2. Qualitätsanforderungen V.1.2.1. Im Allgemeinen sind eine Beschreibung der Zusammensetzung, des Herstellungsverfahrens, der Konsistenz der Produktion, der Kontrollen der Ausgangsstoffe, der während des Herstellungsverfahrens durchgeführten Kontrollen, der Prüfung des Fertigprodukts einschließlich der Durchführung einer Prüfung der Wirkung oder einer Quantifizierung des Wirkstoffs sowie Haltbarkeitsdaten vorzulegen. V.1.2.2. Die Datenanforderungen für die Herstellung und Prüfung von Tierarzneimitteln für neuartige Therapien biologischen Ursprungs, die als biologisches oder immunologisches Produkt eingestuft sind, entsprechen im Allgemeinen denen für biologische oder immunologische Arzneimittel (wie in Abschnitt III dieses Anhangs beschrieben), einschließlich der Notwendigkeit einer entsprechenden Potenzprüfung. Es kann Fälle geben, in denen zusätzliche Anforderungen gelten, z. B. für Zellen und Vektorgenkonstrukte. V.1.2.3. Für Tierarzneimittel für neuartige Therapien, die durch chemische Synthese hergestellt werden, gelten im Allgemeinen die gleichen Datenanforderungen wie für Tierarzneimittel, die keine biologischen Arzneimittel sind (wie in Abschnitt II dieses Anhangs beschrieben). Es kann Fälle geben, in denen zusätzliche Anforderungen gelten, z. B. die Anforderung einer einschlägigen Potenzprüfung. V.1.3. Sicherheitsanforderungen V.1.3.1. Je nach Art des Produkts und seines Verwendungszwecks können weitere Daten zur Bewertung der Sicherheit für das Zieltier, den Anwender, den Verbraucher oder die Umwelt sachdienlich sein, wie in einer Risikoanalyse im Einzelfall zu ermitteln ist. V.1.3.2. Die Vorschriften gemäß Richtlinie 2001/18/EG sind zu berücksichtigen, wenn das behandelte Tier selbst ein genetisch veränderter Organismus werden könnte. Die Richtlinie 2001/18/EG gilt zwar für Fertigprodukte, die genetisch veränderte Organismen enthalten, sie ist aber nach wie vor der beste derzeit verfügbare technische Leitfaden für die Auflistung der erforderlichen Daten. Insbesondere geht es um die Integrationsrate der DNA in Keimzellen (und damit die Übertragbarkeit auf die Nachkommen) bzw. die mögliche Übertragung der gentechnisch veränderten Zellen auf die Nachkommen. Es sei auch darauf hingewiesen, dass diese Problematik bei der Betrachtung von Heimtieren und für zur Lebensmittelgewinnung genutzten Tieren (menschlicher Verzehr von Produkten, die gentechnisch veränderte Organismen enthalten) nicht völlig gleich ist. V.1.3.3. Für Stoffe, die zur Integration in das Genom oder zur Genom-Editierung bestimmt sind, müssen geeignete Tests durchgeführt werden, um das Risiko von Off-Target-Veränderungen und/oder der Insertionsmutagenese zu bewerten. V.1.4. Wirksamkeitsanforderungen V.1.4.1. Die Anforderungen an die Wirksamkeitsdaten unterscheiden sich vor allem in Abhängigkeit von den beabsichtigten Indikationen für die Anwendung bei den Zieltierarten. Je nach Einstufung des Arzneimittels für neuartige Therapien und Verwendungszweck bei der Zieltierart können die in den Abschnitten II oder III genannten Anforderungen an die Wirksamkeit für ein Arzneimittel für neuartige Therapien gelten. V.1.4.2. Die beanspruchten Indikationen müssen durch entsprechende Daten bei der Zieltierart belegt werden. V.1.5. Spezifische Datenanforderungen für bestimmte Arten von Arzneimitteln für neuartige Therapien V.1.5.1. Grundlagen V.1.5.1.1. Unter Berücksichtigung der Besonderheiten von Arzneimitteln für neuartige Therapien können zusätzlich zu den Standardanforderungen an die Bewertung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit spezifische Anforderungen angebracht sein. V.1.5.1.2. In den folgenden Abschnitten werden spezifische Anforderungen hervorgehoben, die für bestimmte Arten von Arzneimitteln für neuartige Therapien zu berücksichtigen sind. Diese spezifischen Anforderungen, die für einen bestimmten Typ eines Arzneimittels für neuartige Therapien festgelegt wurden, stellen eine nicht erschöpfende Liste von Anforderungen dar, die möglicherweise von Fall zu Fall und auf der Grundlage einer Risikoanalyse an das betreffende Produkt angepasst werden müssen. V.1.5.1.3. In allen Fällen und insbesondere bei neuartigen Therapien, die im Bereich der Tiermedizin als im Entstehen begriffen gelten, müssen die Antragsteller den aktuellen Stand der veterinärmedizinischen Kenntnisse und die von der Agentur und der Kommission veröffentlichten wissenschaftlichen Leitlinien im Einklang mit Abschnitt I dieses Anhangs berücksichtigen. V.1.5.2. Tierarzneimittel für die Gentherapie V.1.5.2.1. Gentherapeutika sind biologische Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, der eine rekombinante Nukleinsäure enthält oder daraus besteht, der im Tier verwendet oder ihm verabreicht wird, um eine Nukleinsäuresequenz zu regulieren, zu reparieren, zu ersetzen, hinzuzufügen oder zu entfernen. Ihre therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Wirkung steht in unmittelbarem Zusammenhang mit der rekombinanten Nukleinsäuresequenz, die sie enthalten, oder mit dem Produkt, das aus der Expression dieser Sequenz resultiert. V.1.5.2.2. Zusätzlich zu den Anforderungen in Bezug auf die Daten der Abschnitte II und III gelten folgende Anforderungen: a) Es sind Informationen zu allen Ausgangsstoffen vorzulegen, die für die Herstellung des Wirkstoffs verwendet werden, einschließlich der Produkte, die für die genetische Veränderung der Zellen und, soweit zutreffend, für die anschließende Kultivierung sowie für die Konservierung der genetisch veränderten Zellen benötigt werden, wobei das mögliche Fehlen von Reinigungsschritten berücksichtigt werden muss. b) Bei Produkten, die einen Mikroorganismus oder ein Virus enthalten, sind Daten zur genetischen Veränderung, Sequenzanalyse, Attenuierung der Virulenz, zum Tropismus für spezifische Gewebe- und Zellarten, zur Abhängigkeit des Mikroorganismus oder Virus vom Zellzyklus, zur Pathogenität und zu den Eigenschaften des Parentalstammes vorzulegen. c) Prozessbedingte und produktbedingte Verunreinigungen sind in den betreffenden Abschnitten des Dossiers zu beschreiben, insbesondere eine Kontaminierung mit replikationskompetenten Viren, falls der Vektor replikationsinkompetent sein soll. d) Bei Plasmiden erfolgt während der gesamten Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels eine Quantifizierung der verschiedenen Plasmidformen. e) Bei genetisch veränderten Zellen sind die Eigenschaften der Zellen vor und nach der genetischen Veränderung sowie vor und nach sämtlichen anschließenden Einfrier-/Lagervorgängen zu prüfen. Bei genetisch veränderten Zellen gelten zusätzlich zu den besonderen Anforderungen an Gentherapeutika die Qualitätsanforderungen an Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte; f) ungezielte Insertionen (die z. B. zu Tumoren/Krebs, Stoffwechselstörungen führen) sowie Insertionsmutagenese und Genotoxizität (Insertion genetischer Elemente und die Expression von DNA-modifizierenden Proteinen als Vermittler genotoxischer Nebenwirkungen) bei den Zieltierarten müssen berücksichtigt werden; g) Studien zur Keimbahnübertragung sind vorzulegen; anderenfalls ist dies zu begründen. V.1.5.3. Für die regenerative Medizin, die Gewebezüchtung oder die Zelltherapie entwickelte Tierarzneimittel V.1.5.3.1. Unter regenerativer Medizin versteht man einen weiten Bereich von Produkten und Therapien mit dem allgemeinen Ziel der Wiederherstellung von Funktionen. Zu diesen Arzneimitteln gehören zellbasierte Therapien, zu denen auch Produkte aus Gewebezüchtung zählen. V.1.5.3.2. Tierarzneimittel für Zelltherapien sind biologische Tierarzneimittel, die aus Zellen oder Geweben bestehen, die in Bezug auf ihre Natur oder Funktion substanziell bearbeitet wurden, sodass biologische Merkmale, physiologische Funktionen oder strukturelle Eigenschaften, die für die beabsichtigte klinische Verwendung relevant sind, verändert wurden, oder aus Zellen oder Geweben, die im Empfänger im Wesentlichen nicht der-/denselben Funktion(en) dienen sollen wie im Spender, oder es enthält derartige Zellen oder Gewebe. Ihnen werden Eigenschaften zur Behandlung, Vorbeugung oder Diagnose von Krankheiten durch pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkungen der enthaltenen Zellen oder Gewebe zugeschrieben und es wird zu diesem Zweck im Tier verwendet oder ihm verabreicht oder um ein Gewebe zu regenerieren, zu reparieren oder zu ersetzen. V.1.5.3.3. Zusätzlich zu den Anforderungen in Bezug auf die Daten der Abschnitte II und III gelten folgende Anforderungen: a) es sind Informationen in zusammengefasster Form über Beschaffung und Testung der als Ausgangsstoffe verwendeten Gewebe und Zellen tierischen Ursprungs vorzulegen. Werden als Ausgangsstoffe Zellen oder Gewebe verwendet, die nicht gesund sind, ist dies zu begründen; b) auf die mögliche Variabilität, die durch tierische Gewebe und Zellen eingebracht wird, ist im Rahmen der Validierung des Herstellungsverfahrens, der Charakterisierung von Wirkstoff und Fertigprodukt, der Entwicklung von Untersuchungsverfahren und der Festlegung von Spezifikationen und Haltbarkeit einzugehen; c) für die genetische Veränderung der Zellen gelten die technischen Anforderungen für Gentherapeutika; d) es sind aussagekräftige Informationen über die Charakterisierung der Zellpopulation oder des Zellgemischs im Hinblick auf Identität, Reinheit (z. B. Fremderreger und zelluläre Verunreinigungen), Lebensfähigkeit, Wirksamkeit, Karyotyp, Tumorgenizität und Eignung für den medizinischen Verwendungszweck vorzulegen. Die genetische Stabilität der Zellen ist nachzuweisen; e) die Auswirkungen und Wechselwirkungen aller Bestandteile, die (direkt oder durch Abbau oder Metabolisierung) mit dem Wirkstoff interagieren können, müssen untersucht werden; f) ist eine dreidimensionale Struktur Teil der bezweckten Funktion, hat die Charakterisierung der zellbasierten Arzneimittel auch den Differenzierungsstatus, die strukturelle und funktionale Organisation der Zellen und, falls vorhanden, die erzeugte extrazelluläre Gerüstsubstanz zu umfassen. V.1.5.4. Speziell für die Phagentherapie entwickeltes Tierarzneimittel V.1.5.4.1. Bakteriophagen sind Viren, die zur Vermehrung auf bakterielle Wirte angewiesen sind und sehr spezifisch auf bestimmte Bakterienstämme wirken. Die Phagentherapie kann z. B. als Alternative zu Antibiotika eingesetzt werden. Im Allgemeinen bestehen Bakteriophagen aus einem Genom, das aus ein- oder doppelsträngiger DNA oder RNA besteht und von einem Proteinkapsid eingekapselt ist. Aufgrund der Vielfalt der vorgesehenen Behandlungsziele und der Spezifität der Bakteriophagen wird es notwendig sein, den geeigneten Bakteriophagenstamm gegen den krankheitsverursachenden Bakterienstamm von Fall zu Fall für den individuellen Krankheitsausbruch auszuwählen. V.1.5.4.2 Die Qualität und Quantität der Bakteriophagen, die im Fertigprodukt verwendet werden sollen, sind normalerweise variabel. Eine feste qualitative und quantitative Zusammensetzung von Bakteriophagen wird daher nicht der Normalfall sein, da die Phagen laufend angepasst werden müssen. Darauf aufbauend muss ein Zellenbestand an Bakteriophagenstämmen etabliert und gepflegt werden (vergleichbar mit einem Multi-Strain-Ansatz). V.1.5.4.3. Bakteriophagen sowie Wirtsbakterien/Master-Zellbänke für die Herstellung sollen vorzugsweise auf Basis eines Master-Zellsystems hergestellt werden. Es ist zu bestätigen, dass der verwendete Bakteriophage lytisch ist. V.1.5.4.4. Das Nichtvorhandensein von Resistenzgenen und das Nichtvorhandensein von Genen, die für Virulenzfaktoren kodieren, muss auf allen Stammsamen nachgewiesen werden. V.1.5.4.5. Die Indikation dient der prophylaktischen, metaphylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung einer oder mehrerer spezifischer Infektion(en) oder Infektionskrankheit(en). Die Wirksamkeit der Behandlung ist mit der lytischen Wirkung der Phagen verbunden, die denjenigen Bakteriophagen bakterizide Wirkung verleiht, die für den betreffenden Bakterienstamm spezifisch sind. V.1.5.4.6. Bei genetisch veränderten Phagen ist die genetische Veränderung zu beschreiben. V.1.5.5. Tierarzneimittel aus der Nanotechnologie V.1.5.5.1. Nanotechnologien werden in erster Linie als Technologie zur Erzeugung von Trägern für chemisch synthetisierte Stoffe gesehen, können aber auch Träger für biologische Stoffe sein. Die Verwendung von Nanopartikeln kann eine Möglichkeit sein, die Abgabe von schwer löslichen oder toxischen Stoffen zu steuern. V.1.5.5.2. Die ‚Nanotechnologie‘ entspricht dem Design, der Charakterisierung und der Produktion von Nanomaterialien durch die Kontrolle von Form und Größe im Nanobereich (bis zu etwa 100 nm). V.1.5.5.3. Als ‚Nanopartikel‘ werden solche bezeichnet, die zwei oder mehr Dimensionen auf der Nanoskala haben. V.1.5.5.4. Im Bereich der Veterinärmedizin sind Nanopartikel für das Arzneimittelabgabesystem als ‚Produkte aus der Nanotechnologie‘ von Belang: Nanopartikel werden mit Stoffen konjugiert, um die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Eigenschaften zu verändern. mRNA-Medikamente werden eher in Nanopartikel-Anwendungen verkapselt. V.1.5.5.5. Zusätzlich zu den Anforderungen in Bezug auf die Daten zur Qualität der Abschnitte II und III gelten folgende Anforderungen: a) die Größenverteilung der Partikel muss bestimmt werden; b) es muss ein geeigneter In-vitro-Test für ihre Funktion und mögliche Abgabekapazität (bei Nutzung als Arzneimittelabgabesystem) verwendet werden. V.1.5.5.6. Im Hinblick auf die Sicherheit kann die Art der Gefahren, die durch die Verwendung von Nanopartikeln für die Arzneimittelverabreichung eingeführt werden, über die konventionellen Gefahren hinausgehen, die durch Chemikalien in klassischen Verabreichungsmatrizen entstehen. Daher sind die folgenden Aspekte hinsichtlich der Sicherheit zu berücksichtigen: a) Die Nanopartikel zur Arzneimittelabgabe könnten die Toxizität des Arzneimittels beeinflussen. Die Toxizität des Wirkstoffs ist für das Produkt von zentraler Bedeutung, aber auch die Toxizität der Nanopartikel für die Arzneimittelabgabe ist zu berücksichtigen, da sie spezifische Risiken einführen können (Agglomerate, Zytotoxizität), Verunreinigungen durch Adsorption transportieren können, toxische Stoffe durch Abbau oder Solubilisierung erzeugen können oder durch physiologische Barrieren (hämatoenzephale, feto-plazentare, Zell- und Kernmembranen usw.) übertragen werden können. In diesem Zusammenhang gilt Folgendes: i) Wenn physiologische Barrieren überschritten werden, sind die Auswirkungen von Nanopartikeln für die Arzneimittelabgabe auf das/die entsprechende(n) Organ(e) zu untersuchen; ii) Die Auswirkungen von Agglomeraten sind in den verschiedenen Zielorganen zu untersuchen, wobei insbesondere die Gefahr von Embolien in den kleineren Blutgefäßen zu berücksichtigen ist; iii) Sicherheitsprobleme der Nanopartikel für die Arzneimittelabgabe können mit einer kumulativen Wirkung, einem Abbauprofil oder einer Persistenz im Körper mit negativen Auswirkungen auf die Funktionen der Zielorgane verbunden sein; iv) Sicherheitsprobleme können auch auf Zellebene wahrgenommen werden. Die Zellen sind möglicherweise nicht immer in der Lage, die durch die Zellmembran transportierten Nanopartikel zu eliminieren, was insbesondere über die Induktion eines oxidativen Stresses zu Zytotoxizität führt. Die durchzuführenden toxikologischen Tests müssen in der Lage sein, diese Zytotoxizität und die damit verbundenen Aspekte, wie z. B. die Bildung toxischer freier Radikale und Biopersistenz, zu bewerten. b) Das toxikologische Profil der in Nanopartikeln zur Arzneimittelabgabe enthaltenen Wirkstoffe kann sich unterscheiden, da sie sich in verschiedenen inneren Organen unterschiedlich verteilen können (unterschiedliche Löslichkeit in biologischen Bindesubstanzen) oder da sie unerwartet verschiedene biologische Barrieren im Körper, wie z. B. die Gehirnschranke, überwinden können. c) Die mit den Wirkstoffen verbundenen Nebenwirkungen können sich verstärken, wenn sie durch Nanopartikel abgegeben werden. d) Probleme in Bezug auf die Immunsicherheit wie Immuntoxizität (direkte Schädigung von Immunzellen), Immunstimulation, Immunsuppression und Immunmodulation (z. B. Komplementaktivierung, Entzündung, Aktivierung der angeborenen oder adaptiven Immunität) wurden bereits für Nanomedikamente identifiziert. e) Die Fähigkeit von Nanopartikeln, entzündliche oder allergische Reaktionen hervorzurufen, muss berücksichtigt werden. Die Fähigkeit, in den Blutkreislauf einzudringen und Entzündungsreaktionen zu induzieren, kann zu einer disseminierten intravaskulären Gerinnung oder Fibrinolyse mit weiter