Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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en Folgen wie Thrombose führen. Die Hämokompatibilität der Nanopartikel ist daher zu prüfen. V.1.5.6. Antisense-RNA-Therapie und RNA-Interferenz-Therapieprodukte V.1.5.6.1. Antisense-Therapie- und Interferenztherapie-Produkte können durch Synthese oder durch rekombinante Techniken erzeugt werden. V.1.5.6.2. Antisense-RNA ist eine einzelsträngige RNA, die komplementär zu einer proteincodierenden Boten-RNA ist, mit der sie hybridisiert und dadurch deren Translation in Protein blockiert. V.1.5.6.3. RNA-Interferenz ist ein biologischer Prozess, bei dem RNA-Moleküle die Genexpression oder -translation hemmen, indem sie gezielt mRNA-Moleküle neutralisieren. V.1.5.6.4. Zusätzlich zu den Anforderungen in Bezug auf die Daten der Abschnitte II und III gelten folgende Anforderungen: a) die Mindestmenge an RNA-Segmenten pro Volumen muss im Rahmen von Kontrollprüfungen des fertigen Produkts festgelegt werden, ebenso wie die Bestätigung, dass die RNA-Segmente die richtige Sequenz aufweisen; b) bei bestimmten Antisense-Therapieprodukten, die unter Abschnitt II dieses Anhangs fallen, kann ein Potenz-Bioassay für ihre Freigabeprüfung erforderlich sein; c) die Haltbarkeitsstudien umfassen einen Test zur Überwachung der Abbaugeschwindigkeit der RNA-Segmente im Laufe der Zeit; d) bei Antisense-RNA-Therapieprodukten sind die möglichen schädlichen Wirkungen aufgrund von On- oder Off-Target-Bindung sowie mögliche schädliche Nicht-Antisense-Effekte, z. B. aufgrund von Akkumulation, pro-inflammatorischen Reaktionen und Aptamer-Bindung, zu berücksichtigen; e) bei RNAi-Therapieprodukten sind die möglichen schädlichen Auswirkungen der Off-Target-Interferenz (durch den positiven RNAi-Strang) zu berücksichtigen, ebenso wie die Möglichkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Störungen des zentralen Nervensystems zu verursachen; f) bei Antisense-RNA-Therapeutika und RNA-Interferenz-Therapeutika, die für die Gentherapie bestimmt sind, sind die Anforderungen für Gentherapie-Tierarzneimittel zu berücksichtigen. V.2. Impfantigen-Stammdokumentation Für besondere immunologische Tierarzneimittel und abweichend von Abschnitt IIIb Teil 2 wird das Konzept einer Impfantigen-Stammdokumentation eingeführt. V.2.1. Grundlagen V.2.1.1. Im Sinne dieses Anhangs ist unter einer Impfantigen-Stammdokumentation ein eigenständiger Teil des Antragsdossiers für einen Impfstoff zu verstehen, in dem alle sachdienlichen Angaben zur Qualität jedes einzelnen Wirkstoffs, der Bestandteil des Tierarzneimittels ist, enthalten sind. Dieser eigenständige Teil kann für einen oder für mehrere monovalente und/oder kombinierte Impfstoffe gemeinsam gelten, die vom gleichen Antragsteller oder Zulassungsinhaber eingereicht werden. V.2.1.2. Die Verwendung der Impfantigen-Stammdokumentation ist optional. Bei kombinierten Impfstoffen sind die Impfantigene anzugeben, die in die Impfantigen-Stammdokumentation aufgenommen werden sollen, und für jedes dieser Antigene ist eine eigene Impfantigen-Stammdokumentation erforderlich. V.2.1.3. Antrag und Genehmigung einer Impfantigen-Stammdokumentation müssen mit den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien übereinstimmen. V.2.2. Inhalt Das Dossier der Impfantigen-Stammdokumentation muss die Angaben in den Teilen V.2.2.1 bis V.2.3.3 enthalten, die den entsprechenden Abschnitten von Teil 1 (Zusammenfassung der Unterlagen) und Teil 2 (Qualitätsbezogene Unterlagen) gemäß Abschnitt IIIb dieses Anhangs entnommen sind: V.2.2.1. Zusammenfassung der Unterlagen (Teil 1) Es sind der Name und die Anschrift des Herstellers und der Unternehmensstandorte, die an den verschiedenen Stufen der Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs beteiligt sind, zusammen mit Kopien der entsprechenden Herstellungserlaubnisse anzugeben. V.2.2.2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung der Bestandteile (Teil 2.A) Die vollständige und genaue Bezeichnung des Wirkstoffs (z. B. Virus- oder Bakterienstamm, Antigen) ist anzugeben, so wie sie auch bei jedem Fertigprodukt genannt wird. Es sind Informationen über die für den Wirkstoff relevante Produktentwicklung vorzulegen. V.2.2.3. Angaben über die Herstellungsweise (Teil 2.B) Es ist Angaben über die Herstellungsweise für den Wirkstoff vorzulegen, einschließlich der Validierung der wichtigsten Produktionsstufen und gegebenenfalls einer Begründung für die vorgeschlagene Zwischenlagerung. Für inaktivierte Impfstoffe sind die für die Inaktivierung des Wirkstoffs relevanten Daten, einschließlich der Validierung des Inaktivierungsprozesses, vorzulegen. V.2.2.4. Herstellung und Kontrolle der Ausgangsstoffe (Teil 2.C) V.2.2.4.1. Es gelten die in Abschnitt IIIb.2C beschriebenen und für den Wirkstoff relevanten Standardanforderungen. V.2.2.4.2. Es sind Informationen über den Wirkstoff (z. B. Virus-/Bakterienstamm), Substrat (Zellen, Kulturmedium) und alle bei der Herstellung des Wirkstoffs verwendeten Rohstoffe (die in einem Arzneibuch aufgeführt sind oder nicht, biologischer oder nicht biologischer Natur) anzugeben. V.2.2.4.3. Das Dossier muss die Spezifikationen sowie Informationen über die durchgeführten Prozesse und Qualitätskontrollprüfungen, die für alle Chargen von Ausgangsstoffen durchzuführen sind, und die Ergebnisse für eine Charge aller verwendeten Bestandteile umfassen. V.2.2.4.4. Gegebenenfalls ist eine Risikobewertung für TSE und Fremderreger vorzulegen. Es ist zu beachten, dass für die TSE- und Fremderreger-Risikobewertung die Zieltierart zu berücksichtigen ist, die für die Fertigprodukte unter Bezugnahme auf die Impfantigen-Stammdokumentation beibehalten wird. Warnhinweise oder Verwendungsbeschränkungen können auf der Ebene der Impfantigen-Stammdokumentation eingebracht werden, je nach den vorliegenden Informationen, die während der Risikoanalyse auf der Ebene des Fertigprodukts abgeschwächt werden können. V.2.2.4.5. Wird der Wirkstoff durch rekombinante Techniken gewonnen, sind alle entsprechenden relevanten Daten über das gentechnisch veränderte Virus/Bakterium vorzulegen. V.2.2.5. Kontrollen während des Herstellungsprozesses (Teil 2.D) Die in Abschnitt IIIb.2D beschriebenen Standardanforderungen gelten für die prozessbegleitenden Kontrollen, die während der Herstellung des Wirkstoffs durchgeführt werden, einschließlich der Validierungen von Schlüsselkontrollprüfungen und, falls relevant, einer vorgeschlagenen Zwischenlagerung (vor der Mischung). V.2.2.6. Gleichbleibende Qualität der Chargen (Teil 2.F) Für den Nachweis der gleichbleibenden Qualität bei der Herstellung des Antigens gelten die in Abschnitt IIIb.2F beschriebenen Standardanforderungen. V.2.2.7. Haltbarkeit (Teil 2.G) Es gelten die in Abschnitt IIIb.2G beschriebenen Standardanforderungen zum Nachweis der Haltbarkeit des Antigens und gegebenenfalls der Zwischenlagerung. V.2.3. Beurteilung und Zertifizierung V.2.3.1. Für Impfstoffe, die neue Impfantigene enthalten und für die es noch keine Impfantigen-Stammdokumentation gibt, legt der Antragsteller der Agentur ein vollständiges Dossier für den Zulassungsantrag vor, das alle Impfantigen-Stammdokumentationen für jedes einzelne Impfantigen enthält, für das eine Impfantigen-Stammdokumentation verwendet werden soll. Die Agentur nimmt eine wissenschaftliche und technische Beurteilung jeder Impfantigen-Stammdokumentation vor. Fällt die Beurteilung positiv aus, so wird für jede Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über die Einhaltung der Unionsrechtsvorschriften ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beigefügt wird. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Europäischen Union gültig. V.2.3.2. Teil V.2.3.1 gilt ebenso für jeden Impfstoff, der aus einer neuartigen Kombination von Impfantigenen besteht, und zwar ungeachtet dessen, ob eines oder mehrere dieser Impfantigene Bestandteil von in der EU bereits zugelassenen Impfstoffen ist/sind. V.2.3.3. Änderungen am Inhalt einer Impfantigen-Stammdokumentation für einen in der Europäischen Union zugelassenen Impfstoff werden von der Agentur einer wissenschaftlichen und technischen Beurteilung unterzogen. Fällt die Beurteilung positiv aus, erteilt die Agentur für die Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über deren Einhaltung der Unionsvorschriften. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Europäischen Union anwendbar. V.3. Multi-Strain-Dossier V.3.1. Für bestimmte immunologische Tierarzneimittel wird abweichend von den Bestimmungen für Wirkstoffe in Teil 2 Abschnitt IIIb das Konzept eines Multi-Strain-Dossiers eingeführt. V.3.2. Unter einem Multi-Strain-Dossier ist ein Einzeldossier zu verstehen, das die sachdienlichen Daten für eine einmalige gründliche wissenschaftliche Beurteilung der verschiedenen möglichen Stämme/Kombinationen von Stämmen enthält und die Genehmigung von Impfstoffen gegen antigenvariable inaktivierte Viren oder Bakterien ermöglicht, für die eine rasche oder häufige Änderung der Zusammensetzung von Impfstoffformulierungen erforderlich ist, um die Wirksamkeit im Hinblick auf die epidemiologische Situation vor Ort zu gewährleisten. Je nach der epidemiologischen Situation, in der der Impfstoff verwendet werden soll, könnte eine Reihe von Stämmen aus den im Dossier enthaltenen ausgewählt werden, um ein Fertigprodukt zu formulieren. V.3.3. Jedes Multi-Strain-Dossier gilt nur für eine Virusart, Bakteriengattung oder einen Vektor für eine bestimmte Krankheit; Mischungen verschiedener Viren, die zu unterschiedlichen Familien, Gattungen oder Arten gehören, oder Bakterien, die zu unterschiedlichen Familien oder Gattungen gehören, können im Rahmen eines Multi-Strain-Dossiers nicht zugelassen werden. V.3.4. Bei neuen Anträgen auf Zulassung mit Multi-Strain-Dossier, bei denen es für ein bestimmtes Virus/Bakterium/eine bestimmte Krankheit noch keinen zugelassenen Multi-Strain-Impfstoff gibt, ist die Eignung für das Multi-Strain-Dossier-Konzept von der Agentur vor Einreichung des Antrags zu bestätigen. V.3.5. Die Einreichung von Multi-Strain-Dossiers muss den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien entsprechen. V.4. Impfstoff-Plattformtechnologie V.4.1. Grundlagen V.4.1.1. Die Impfstoff-Plattformtechnologie ist eine Sammlung von Technologien, denen die Verwendung eines ‚Gerüst‘-Trägers oder Vektors gemeinsam ist, der für jeden von der Plattform abgeleiteten Impfstoff mit einem anderen Antigen oder einer anderen Gruppe von Antigenen modifiziert wird. Dazu gehören unter anderem proteinbasierte Plattformen (virusähnliche Partikel), DNA-Impfstoffplattformen, mRNA-basierte Plattformen, Replikons (selbstreplizierende RNA) sowie virale und bakterielle Vektorimpfstoffe. V.4.1.2. Bei Zulassungsanträgen für immunologische Tierarzneimittel, die auf der Grundlage von Impfstoff-Plattformtechnologien hergestellt werden, wird davon ausgegangen, dass die Datenanforderungen reduziert werden können. Für das erste Produkt eines Herstellers, das auf einer bestimmten Plattformtechnologie für eine bestimmte Zieltierart basiert, ist ein vollständiges Dossier erforderlich. Zum Zeitpunkt der Einreichung des ersten (vollständigen) Dossiers auf der Grundlage der Plattformtechnologie kann der Antragsteller parallel dazu eine ‚Plattformtechnologie-Stammdokumentation‘ einreichen, die alle Daten in Bezug auf die Plattform enthält, für die mit hinreichender wissenschaftlicher Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass sie unabhängig von den betroffenen Antigenen/Genen, die der Plattform hinzugefügt werden, unverändert bleiben. Die Art der Daten, die in die Plattformtechnologie-Stammdokumentation aufzunehmen sind, hängt von der Art der Plattform ab. V.4.1.3. Sobald eine Plattformtechnologie-Stammdokumentation zertifiziert ist, kann das Zertifikat verwendet werden, um die entsprechenden Datenanforderungen in nachfolgenden Zulassungsanträgen zu erfüllen, die auf derselben Plattform basieren und für dieselbe Zieltierart bestimmt sind. V.4.2. Beurteilung und Zertifizierung V.4.2.1. Die Einreichung der Plattformtechnologie-Stammdokumentationen muss den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien entsprechen. Die Agentur nimmt eine wissenschaftliche und technische Beurteilung jeder Plattformtechnologie-Stammdokumentation vor. Fällt die Beurteilung positiv aus, so wird eine Bescheinigung über die Einhaltung der geltenden Unionsvorschriften für die Stammdokumentation der Plattformtechnologie ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beizufügen ist. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Europäischen Union gültig. V.4.2.2. Änderungen am Inhalt einer Plattformtechnologie-Stammdokumentation für einen in der Europäischen Union zugelassenen Impfstoff werden von der Agentur einer wissenschaftlichen und technischen Beurteilung unterzogen. V.4.2.3. Fällt die Bewertung positiv aus, erteilt die Agentur für die Stammdokumentation der Plattformtechnologie eine Bescheinigung über deren Einhaltung der Unionsvorschriften. V.5. Zugelassene homöopathische Tierarzneimittel V.5.1. Qualität (Teil 2) Die Bestimmungen von Abschnitt II.2. Teil 2 gilt für die in Artikel 85 Absatz 2 genannten Unterlagen zur Zulassung homöopathischer Tierarzneimittel mit den folgenden Änderungen. V.5.2. Terminologie Die lateinische Bezeichnung der im Antragsdossier beschriebenen homöopathischen Ursubstanz muss mit der lateinischen Bezeichnung des Europäischen Arzneibuchs oder — sollte diese darin fehlen — eines amtlichen Arzneibuchs eines Mitgliedstaats übereinstimmen. Gegebenenfalls ist anzugeben, welche traditionellen Benennungen in den einzelnen Mitgliedstaaten verwendet werden. V.5.3. Kontrolle der Ausgangsstoffe Die dem Antrag beigefügten Angaben und Unterlagen zu den Ausgangsstoffen, d. h. zu allen verwendeten Stoffen, einschließlich der Rohstoffe und Zwischenprodukte bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem zugelassenen homöopathischen Fertigtierarzneimittel verarbeitet werden sollen, sind durch zusätzliche Daten zur homöopathischen Ursubstanz zu ergänzen. Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für sämtliche Ausgangs- und Rohstoffe sowie für alle Zwischenschritte des Herstellungsprozesses bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem homöopathischen Fertigprodukt verarbeitet werden sollen. Falls ein toxischer Bestandteil enthalten ist, ist dieser möglichst in der endgültigen Verdünnung zu kontrollieren. Ist dies aufgrund des hohen Verdünnungsgrades nicht möglich, ist dieser toxische Bestandteil üblicherweise in einem früheren Stadium zu kontrollieren. Jeder Herstellungsschritt von den Ausgangsstoffen bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigprodukt verarbeitet werden sollen, ist vollständig zu beschreiben. Im Fall von Verdünnungen sollten die Verdünnungsschritte in Übereinstimmung mit den homöopathischen Herstellungsverfahren erfolgen, die in der einschlägigen Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder, falls dort nicht vorhanden, in einem offiziellen Arzneibuch eines Mitgliedstaats festgelegt sind. V.5.4. Kontrollprüfungen des Fertigarzneimittels Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für das fertige homöopathische Tierarzneimittel. Jede Ausnahme ist vom Antragsteller hinreichend zu begründen Die Identität und der Gehalt aller toxikologisch relevanten Bestandteile sind zu bestimmen. Lässt sich begründen, dass eine Identitäts-/Gehaltsbestimmung aller toxikologisch relevanten Bestandteile z. B. wegen ihrer Verdünnung im Fertigarzneimittel nicht möglich ist, so ist die Qualität durch eine vollständige Validierung des Herstellungs- und Verdünnungsprozesses nachzuweisen. V.5.5. Haltbarkeitsversuche Die Haltbarkeit des Fertigprodukts ist nachzuweisen. Haltbarkeitsdaten der homöopathischen Ursubstanzen sind in der Regel auch auf daraus gewonnene Verdünnungen/Potenzierungen übertragbar. Ist aufgrund des Verdünnungsgrades keine Identitäts-/Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs möglich, können die Haltbarkeitsdaten der Darreichungsform berücksichtigt werden. V.5.6. Sicherheitsdokumentation (Teil 3) Teil 3 gilt für homöopathische Tierarzneimittel gemäß Artikel 4 Absatz 10 der vorliegenden Verordnung mit der folgenden Spezifikation, unbeschadet der Bestimmungen der Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission (7) über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs. Fehlende Informationen sind zu begründen, z. B. ist zu begründen, warum der Nachweis eines annehmbaren Grades an Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit angenommen werden kann, obwohl bestimmte Studien fehlen. “ (1) Richtlinie 2004/10/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Februar 2004 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen (ABl. L 50 vom 20.2.2004, S. 44). (2) Richtlinie 2004/9/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Februar 2004 über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP) (ABl. L 50 vom 20.2.2004, S. 28). (3) Richtlinie 2009/35/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. April 2009 über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen (ABl. L 109 vom 30.4.2009, S. 10). (4) Verordnung (EU) Nr. 231/2012 vom 9. März 2012 mit Spezifikationen für die in den Anhängen II und III der Verordnung (EG) Nr. 1333/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates aufgeführten Lebensmittelzusatzstoffe (ABl. L 83 vom 22.3.2012, S. 1). (5) Verordnung (EU) 2018/782 vom 29. Mai 2018 zur Festlegung der Grundsätze zur Methodik der Risikobewertung und der Empfehlungen für das Risikomanagement gemäß der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 (ABl. L 132, 30.5.2018, S. 5). (6) Verordnung (EG) Nr. 1907/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2006 zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe (REACH), zur Schaffung einer Europäischen für chemische Stoffe, zur Änderung der Richtlinie 1999/45/EG und zur Aufhebung der Verordnung (EWG) Nr. 793/93 des Rates, der Verordnung (EG) Nr. 1488/94 der Kommission, der Richtlinie 76/769/EWG des Rates sowie der Richtlinien 91/155/EWG, 93/67/EWG, 93/105/EG und 2000/21/EG der Kommission (ABl. L 396 vom 30.12.2006, S. 1). (7) Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission vom 22. Dezember 2009 über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs (ABl. L 15 vom 20.1.2010, S. 1).