Delegierte Verordnung (EU) 2021/805 der Kommission vom 8. März 2021 zur Änderung von Anhang II der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates (Text von Bedeutung für den EWR)

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el betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff oder Arzneiträgerstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. (3) Wenn möglich, ist die biologische Aktivität je Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden; anderenfalls ist dies zu begründen. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen Aktivität unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben. (4) Für die gebräuchlichen Bezeichnungen zur Beschreibung der Bestandteile eines biologischen Tierarzneimittels ist unbeschadet der in Artikel 8 vorgesehenen Angaben Folgendes maßgeblich: a) Bei den im Europäischen Arzneibuch oder, falls dort nicht vorhanden, im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Stoffen muss die in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, die für alle diese Stoffe verpflichtend wird, und zwar unter Bezugnahme auf das fragliche Arzneibuch; b) Bei den übrigen Stoffen ist der von der WHO empfohlene internationale Freiname (INN), der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; gibt es für einen Stoff keinen internationalen Freinamen bzw. keine genaue wissenschaftliche Bezeichnung, so ist er dadurch zu beschreiben, dass erklärt wird, wie und woraus er zubereitet wird, gegebenenfalls ergänzt durch weitere relevante Einzelheiten; c) bei Farbstoffen ist die ‚E‘-Nummer gemäß der Richtlinie 2009/35/EG zu verwenden. IIIa.2A2. Produktentwicklung Es ist eine Erklärung abzugeben, die unter anderem Folgendes umfasst: a) die Auswahl der Zusammensetzung und die Auswahl der Bestandteile, insbesondere hinsichtlich ihrer jeweiligen Funktion und Konzentration; b) die Aufnahme eines Konservierungsmittels in die Zusammensetzung ist zu begründen; c) die Primärverpackung und die Eignung des Behältnisses und seines Verschlusssystems für Lagerung und Verwendung des Fertigprodukts. Eine Beschreibung der Wechselwirkung von Fertigprodukt und Primärverpackung ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate handelt; d) die mikrobiologischen Merkmale (mikrobiologische Reinheit und antimikrobielle Eigenschaften) und die Anwendungshinweise; e) die mögliche weitere Verpackung, gegebenenfalls eine äußere Umhüllung; f) die vorgeschlagenen Packungsgrößen in Bezug auf den vorgeschlagenen Verabreichungsweg, die Posologie und die Zieltierarten; g) etwaige Zuschläge in der Formulierung, um die Mindestwirksamkeit bei Ablauf der Haltbarkeit zu gewährleisten, mit Begründung; h) die Auswahl des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs und des Fertigprodukts; i) Unterschiede zwischen den Herstellungsprozessen, die zur Herstellung der in den klinischen Prüfungen verwendeten Chargen verwendet werden, und dem im Zulassungsantrag beschriebenen Prozess sind zu erörtern; j) wenn dem Fertigprodukt eine Dosiervorrichtung beigefügt ist, muss die Genauigkeit der Dosierung(en) nachgewiesen werden; k) wenn ein Begleittest für das Fertigprodukt empfohlen wird (z. B. ein Diagnoseversuch), müssen einschlägige Informationen über den Test angegeben werden. l) Diese Erläuterungen sind durch wissenschaftliche Daten über die Produktentwicklung zu erhärten. IIIa.2A3. Charakterisierung IIIa.2A3.1. Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale (1) Die Charakterisierung eines biotechnologischen oder biologischen Stoffes (die die Bestimmung der physikalisch-chemischen Eigenschaften, der biologischen Wirkung, der immunochemischen Eigenschaften, der Reinheit und der Verunreinigungen einschließt) mit geeigneten Techniken ist notwendig, um eine geeignete Spezifikation erstellen zu können. Eine ausschließliche Bezugnahme auf Literaturdaten ist nicht akzeptabel, es sei denn, dies ist durch Vorwissen von ähnlichen Molekülen für Änderungen, bei denen keine Sicherheitsbedenken bestehen, gerechtfertigt. Eine angemessene Charakterisierung muss in der Entwicklungsphase und, falls erforderlich, nach wesentlichen Prozessänderungen durchgeführt werden. (2) Es sind alle verfügbaren einschlägigen Informationen über die Primär-, Sekundär- und übergeordnete Struktur, einschließlich posttranslationaler (z. B. Glykoformen) und anderer Änderungen des Wirkstoffs, anzugeben. (3) Es sind Angaben zur biologischen Wirkung (d. h. zur spezifischen Fähigkeit oder Kapazität eines Produkts, eine definierte biologische Wirkung zu erzielen) zu machen. In der Regel muss die biologische Wirkung mit einer geeigneten, zuverlässigen und qualifizierten Methode bestimmt oder bewertet werden. Das Fehlen einer solchen Bestimmung ist zu begründen. Es ist bekannt, dass der Umfang der Charakterisierungsdaten während der Entwicklung zunehmen wird. (4) Die Gründe für die Auswahl der zur Charakterisierung verwendeten Methoden sind anzugeben und ihre Eignung ist zu begründen. IIIa.2A3.2. Verunreinigungen (1) Es sind prozessbedingte Verunreinigungen (z. B. Proteine und DNA der Wirtszelle, Rückstände von Mitteln, auslaugbare Säulenbestandteile) und produktbedingte Verunreinigungen (z. B. Vorstufen, gespaltene Formen, Abbauprodukte, Aggregate) zu berücksichtigen. Es sind quantitative Angaben zu Verunreinigungen, einschließlich der Höchstmenge für die höchste Dosis, zu machen. Bei bestimmten prozessbedingten Verunreinigungen (z. B. Antischaummittel) kann eine Schätzung der Clearance gerechtfertigt sein. (2) Falls für bestimmte Verunreinigungen nur qualitative Daten vorgelegt werden, ist dies zu begründen. IIIa.2B. Angaben über die Herstellungsweise (1) Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Zulassungsantrag gemäß Artikel 8 beizufügen sind, sind so abzufassen, dass sie eine angemessene Beschreibung der Art der verwendeten Abläufe gestattet. (2) Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeiten jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die an der Herstellung, Prüfung und Chargenfreigabe beteiligt sind. (3) Die Beschreibung des Herstellungsprozesses umfasst mindestens: a) die verschiedenen Herstellungsstufen, einschließlich der Herstellung des Wirkstoffs und der Beschreibung der Reinigungsschritte; b) es ist ein Prozessablaufdiagramm aller aufeinanderfolgenden Schritte vorzulegen, damit die Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens und die Risiken nachteiliger Auswirkungen auf die Fertigprodukte, wie z. B. mikrobiologische Kontamination, beurteilt werden können; c) bei kontinuierlicher Herstellung, umfassende Angaben über die Maßnahmen zur Sicherung der Homogenität und gleichbleibenden Qualität jeder Charge des Fertigprodukts; Es sind Angaben darüber zu machen, wie eine Charge definiert ist, und über die vorgeschlagene(n) kommerzielle(n) Chargengröße(n); d) Auflistung aller Stoffe in der jeweiligen Stufe ihres Einsatzes, einschließlich jener, die während des Herstellungsvorgangs nicht zurückgewonnen werden können; e) die Mischung im Einzelnen mit mengenmäßiger Angabe aller verwendeten Stoffe, einschließlich eines Beispiels für eine repräsentative Produktionscharge; f) eine Liste der prozessbegleitenden Kontrollen einschließlich der Herstellungsstufe, in der sie durchgeführt werden, und der Akzeptanzkriterien; g) bei sterilen Arzneimitteln, für die keine in einem Arzneibuch aufgeführte Sterilisierungsbedingungen verwendet wurden, ausführliche Angaben zum Sterilisierungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb. (4) Beschreibung, Dokumentation und Ergebnisse der Validierungs- und/oder Bewertungsstudien sind für wichtige Verfahrensschritte oder Gehaltsbestimmungen, die im Herstellungsprozess verwendet werden, vorzulegen (z. B. Validierung des Sterilisierungsverfahren oder der aseptischen Verarbeitung oder Abfüllung), und die Validierung des gesamten Produktionsprozesses ist durch Vorlage der Ergebnisse von drei aufeinanderfolgenden Chargen, die nach der beschriebenen Methode hergestellt wurden, nachzuweisen. IIIa.2C. Herstellung und Kontrolle der Ausgangsstoffe (1) ‚Ausgangsstoffe‘ im Sinne dieses Teils sind alle Bestandteile, einschließlich Wirkstoffen, die zur Herstellung des biologischen Tierarzneimittels verwendet werden. Zur Herstellung der Wirkstoffe verwendete Kulturmedien gelten als ein einziger Ausgangsstoff. (2) Die qualitative und quantitative Zusammensetzung muss angegeben werden, falls die Behörden der Auffassung sind, dass diese Informationen wichtig für die Qualität des Fertigprodukts und etwaige dadurch bedingte Risiken sind. (3) Wird für die Zubereitung dieser Kulturmedien Material tierischen Ursprungs verwendet, müssen auch die Tierart und das verwendete Gewebe daraus hervorgehen und die Übereinstimmung mit den einschlägigen Monografien, einschließlich der allgemeinen Monografien und allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs, ist nachzuweisen. (4) Der Antragsteller hat Unterlagen vorzulegen, aus denen hervorgeht, dass die Ausgangsstoffe, einschließlich Saatmaterial, Zellkulturen, Serumchargen und sonstigen Materials von Tierarten, die TSE übertragen könnten, sowie die Herstellung des Tierarzneimittels den Anforderungen der Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel sowie den Anforderungen der entsprechenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. (5) Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität für die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden. (6) Das Dossier muss die Spezifikationen sowie Informationen über die Qualitätskontrollprüfungen, die für alle Chargen von Ausgangsstoffen durchzuführen sind, und die Ergebnisse für eine Charge aller verwendeten Bestandteile umfassen und ist gemäß den folgenden Bestimmungen vorzulegen. (7) Für die Ausgangsstoffe sind Analysezertifikate zum Nachweis der Einhaltung der festgelegten Spezifikation vorzulegen. (8) Die Farbstoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen der Richtlinie 2009/35/EG genügen. (9) Die Verwendung von Antibiotika bei der Herstellung und von Konservierungsmitteln muss dem Europäischen Arzneibuch entsprechen. (10) Bei neuartigen Arzneiträgerstoffen, die erstmalig in der Union in einem Tierarzneimittel eingesetzt werden, oder bei Arzneiträgerstoffen, bei denen dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei Querverweise sowohl auf die klinischen als auch auf die nichtklinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind. Für Farbstoffe werden die Konformitätserklärungen in Teil II.2C2 Punkte 3 und 4 als ausreichend angesehen. IIIa.2C1. In Arzneibüchern aufgeführte Ausgangsstoffe (1) Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Ausgangsstoffe; anderenfalls ist dies angemessen zu begründen. (2) Bei allen anderen Stoffen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs eingehalten werden. (3) Die Beschreibung der Analysemethoden kann durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden. (4) Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen entsprechen den Angaben im Zulassungsantrag. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Prüfungen durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen. (5) Die zuständigen Behörden können vom Antragsteller geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation oder sonstige Bestimmungen einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügen, um die Qualität der Stoffe zu gewährleisten. Die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden werden auf den vermuteten Mangel hingewiesen. IIIa.2C2. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Ausgangsstoffe IIIa.2C2.1. Ausgangsstoffe biologischer Herkunft (1) Sofern Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs oder biotechnologische Zellstrukturen für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind Herkunft (auch die geografische Herkunft) und Entstehung der Ausgangsstoffe zu beschreiben und durch Unterlagen zu belegen. Es sind die Herkunft, der allgemeine Gesundheitszustand und der immunologische Status der für die Herstellung verwendeten Tiere anzugeben und das Ausgangsmaterial muss aus genau definierten Bezugsquellen stammen. (2) Die Abwesenheit von Fremderregern (Bakterien, Mykoplasmen, Pilzen und Viren) ist gemäß dem Europäischen Arzneibuch für Saatmaterial, einschließlich Zellkulturen und Serumpools, und, soweit möglich, für das Ausgangsmaterial, aus dem sie gewonnen wurden, nachzuweisen. (3) Angaben sind zu allen Stoffen biologischer Herkunft zu machen, die in einer der Herstellungsstufen verwendet werden. Die Angaben umfassen den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie deren Validierung und alle prozessbegleitenden Kontrollverfahren, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit und gleichbleibende Qualität des Fertigprodukts sichergestellt werden soll, sowie Einzelheiten zu allen Kontaminationsprüfungen, die an jeder Charge des Stoffes durchgeführt wurden. Etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Lagerung des Ausgangsstoffs erforderlich sind, und, falls erforderlich, dessen Haltbarkeit sind anzugeben. (4) Sofern Ausgangsstoffe tierischen oder menschlichen Ursprungs verwendet werden, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass sie frei von Fremderregern sind. Wird das Vorhandensein von Fremderregern nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material zu beseitigen oder so zu verarbeiten, dass das Risiko des Vorhandenseins mit einer validierten Behandlung verringert wird. Wird nach der Verarbeitung das Vorhandensein von Fremderregern nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material nur unter der Voraussetzung zu verwenden, dass durch die weitere Verarbeitung des Produkts ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; die Beseitigung und/oder Inaktivierung solcher Fremderreger ist nachzuweisen. (5) Beim Einsatz von Zellkulturen ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl unverändert geblieben sind. (6) Für gentechnisch veränderte Ausgangsstoffe müssen diese Angaben Einzelheiten enthalten, wie die Beschreibung der Ausgangszellen oder -stämme, den Aufbau des Expressionsvektors (Name, Herkunft, Funktion des Replikons, Promotor, Enhancer und andere Regulatoren), Kontrolle der effektiv eingefügten DNA- oder RNA-Sequenz, oligonukleotide Plasmidvektorsequenzen von Zellen, zur Kotransfektion verwendetes Plasmid, hinzugefügte oder entfernte Gene, biologische Eigenschaften des fertigen Konstrukts und der exprimierten Gene, Vervielfältigungszahl und genetische Stabilität. (7) Bei Tierarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen (GVO) enthalten oder aus solchen bestehen, sind dem qualitativen Teil des Zulassungsantrags die gemäß Richtlinie 2001/18/EG vorgeschriebenen Unterlagen beizufügen. (8) Sofern erforderlich, sind Proben der biologischen Ausgangsstoffe oder der in den Prüfverfahren verwendeten Reagenzien vorzulegen, sodass die zuständige Behörde Kontrollprüfungen durchführen lassen kann. IIIa.2C2.2. Ausgangsstoffe nicht biologischer Herkunft (1) Die Beschreibung muss in Form einer Monografie unter folgenden Titeln erfolgen: a) Der Name des Ausgangsstoffs, der den Vorschriften von Teil IIIa.2A1 Punkt 4 entspricht, ist durch handelsübliche oder wissenschaftliche Synonyme zu ergänzen; b) Beschreibung des Ausgangsstoffs, in ähnlicher Form abgefasst wie eine Beschreibung im Europäischen Arzneibuch; c) Funktion des Ausgangsstoffs; d) Identifizierungsmethoden; e) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Lagerung des Ausgangsmaterials erforderlich sind, und, falls erforderlich, dessen Haltbarkeit sind anzugeben. IIIa.2D. Kontrollen während des Herstellungsprozesses (1) Das Dossier muss Angaben zu den Kontrollen während der Herstellung enthalten, die an Zwischenherstellungsphasen durchgeführt werden, um die Konstanz des Herstellungsverfahrens und die gleichbleibende Qualität des Fertigprodukts festzustellen. Für jede Kontrolle sind Spezifikationen festzulegen und die Analysemethoden zu beschreiben. Eine Validierung der Kontrollen ist vorzusehen, sofern nicht anders begründet. (2) In der Spezifikation für die Wirkstoffcharge(n) sind Akzeptanzkriterien zusammen mit den Kontrollen festzulegen, die zur ausreichenden Kontrolle der Wirkstoffqualität verwendet werden. Eine Kontrolle auf biologische Aktivität ist vorzusehen, sofern nicht anders begründet. Für die Verunreinigungen sind unter Berücksichtigung von Sicherheitsaspekten Obergrenzen festzulegen. Die mikrobiologische Qualität des Wirkstoffs muss angegeben werden. Die Abwesenheit von Fremderregern (Bakterien, Mykoplasmen, Pilzen und Viren) ist gemäß dem Europäischen Arzneibuch nachzuweisen. (3) Gemäß der Richtlinie 2010/63/EU und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere sind die Versuche so durchzuführen, dass möglichst wenige Tiere verwendet und möglichst wenig Schmerzen, Leiden, Ängste oder dauerhafte Schäden verursacht werden. Falls verfügbar, ist ein alternativer In-vitro-Test zu verwenden, wenn dies zum Ersatz oder zur Verringerung des Einsatzes von Tieren oder zur Verringerung des Leidens führt. IIIa.2E. Kontrollen am Fertigprodukt IIIa.2E1 Spezifikation des Fertigprodukts Bei allen Kontrollen muss die Beschreibung der Verfahren zur Analyse des Fertigprodukts hinreichend detailliert für eine Qualitätsbeurteilung sein. Sofern Testverfahren und Grenzwerte angewandt werden, die nicht in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder andernfalls in dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführt sind, muss, wenn geeignete Monografien vorliegen, der Nachweis erbracht werden, dass das Fertigprodukt den Qualitätsanforderungen jenes Arzneibuchs für die betreffende Darreichungsform entsprechen würde, wenn es im Einklang mit diesen Monografien geprüft würde. In dem Zulassungsantrag sind die Prüfungen anzugeben, die an repräsentativen Proben jeder Charge des Fertigprodukts durchgeführt werden. Die Häufigkeit der Prüfungen, die am endgültigen unabgefüllten Produkt anstelle der daraus hergestellten Charge oder Chargen durchgeführt werden, ist gegebenenfalls anzugeben. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Prüfungen ist zu rechtfertigen. Akzeptanzkriterien für die Freigabe müssen angegeben und begründet werden. Die Validierung der am Fertigprodukt durchgeführten Kontrollen ist vorzulegen. Für die Verunreinigungen sind unter Berücksichtigung von Sicherheitsaspekten Obergrenzen festzulegen. IIIa.2E2 Methodenbeschreibungen und Validierung von Freigabeprüfungen (1) Allgemeine Merkmale Die Prüfung von allgemeinen Merkmalen erstreckt sich gegebenenfalls auf die Erscheinung des Fertigprodukts und physikalische, oder chemische Prüfungen, physikalische Merkmale wie pH-Wert, Osmolalität usw. Für jedes dieser Merkmale müssen vom Antragsteller in jedem einzelnen Fall Spezifikationen mit geeigneten Sicherheitskoeffizienten erstellt werden. (2) Identifizierung und Potenzprüfung Erforderlichenfalls ist auch eine spezifische Prüfung zur Identifizierung des Wirkstoffs durchzuführen. Gegebenenfalls kann die Identitätsprüfung mit der Potenzprüfung kombiniert werden. Es ist eine Prüfung der Wirkung oder eine Prüfung zur Quantifizierung des Wirkstoffs oder eine Prüfung zur quantitativen Messung der Funktion (biologische/funktionelle Wirkung), die mit relevanten biologischen Eigenschaften verbunden ist, durchzuführen, um nachzuweisen, dass jede Charge die entsprechende Potenz enthält, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten. Eine biologische Bestimmung ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Arzneimittels zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Versuche nicht am Fertigprodukt durchgeführt werden können, ist es möglich, dass sie in einem Zwischenstadium, möglichst gegen Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen. Kommt es bei der Herstellung des Fertigprodukts zu Abbauprozessen, ist der annehmbare Höchstwert unmittelbar nach der Herstellung für Einzel- und Gesamtabbauprodukte anzugeben. (3) Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Arzneiträgerstoffs Soweit erforderlich, sind an den Arzneiträgerstoffen zumindest Prüfungen zur Identifizierung durchzuführen. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen Grenzwerts ist für alle anderen Bestandteile von Arzneiträgerstoffen, die im Verdacht stehen, zu Nebenwirkungen zu führen, zwingend vorgeschrieben. Falls zutreffend, sind Menge und Art des Adjuvans und seiner Bestandteile am Fertigprodukt zu überprüfen; anderenfalls ist dies zu begründen. (4) Prüfungen auf Sterilität und Reinheit Die Abwesenheit von Fremderregern (Bakterien, Mykoplasmen, Pilzen und bakterielle Endotoxine, soweit relevant) ist gemäß dem Europäischen Arzneibuch nachzuweisen. Es sind geeignete Prüfungen zum Nachweis der Freiheit von Kontamination durch andere Stoffe entsprechend der Art des biologischen Tierarzneimittels, der Herstellungsmethode und -bedingungen durchzuführen. Werden routinemäßig weniger Prüfungen je Charge durchgeführt, als in dem einschlägigen Europäischen Arzneibuch vorgeschrieben sind, müssen diese für die Einhaltung der Monografie maßgeblich sein. Es sind Nachweise vorzulegen, dass das biologische Tierarzneimittel die Anforderun