Delegierte Verordnung (EU) 2017/1569 der Kommission vom 23. Mai 2017 zur Ergänzung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates durch die Festlegung von Grundsätzen und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, und der Einzelheiten von Inspektionen (Text von Bedeutung für den EWR. )

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16.9.2017 DE Amtsblatt der Europäischen Union L 238/12 DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) 2017/1569 DER KOMMISSION vom 23. Mai 2017 zur Ergänzung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates durch die Festlegung von Grundsätzen und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, und der Einzelheiten von Inspektionen (Text von Bedeutung für den EWR) DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION — gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union, gestützt auf die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (1), insbesondere auf Artikel 63 Absatz 1, in Erwägung nachstehender Gründe: (1) Die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, gewährleistet, dass es keine Unterschiede zwischen Chargen desselben Prüfpräparats gibt, die für dieselbe oder eine andere klinische Prüfung verwendet werden, und dass Änderungen während der Entwicklung eines Prüfpräparats angemessen dokumentiert werden und begründet sind. Die Herstellung von Prüfpräparaten stellt andere Anforderungen als die Herstellung zugelassener Arzneimittel, weil es keine etablierten Routinen gibt; zudem sind klinische Prüfungen ganz unterschiedlich angelegt, weshalb auch die Verpackungen unterschiedlich gestaltet sind. Dies ist häufig auf die Notwendigkeit einer Randomisierung und das Vorenthalten von Informationen über die Identität des bei einer klinischen Prüfung eingesetzten Prüfpräparats (Verblindung) zurückzuführen. Zum Zeitpunkt der Prüfung können Toxizität, Konzentration und Sensibilisierungspotenzial eines zur Anwendung beim Menschen bestimmten Prüfpräparats noch unklar sein, und im Vergleich zu zugelassenen Arzneimitteln muss noch stärker darauf geachtet werden, dass möglichst keine Risiken für eine Kreuzkontamination bestehen. Aufgrund dieser komplexen Verhältnisse sollten die Herstellungsvorgänge durch ein pharmazeutisches Qualitätssystem überwacht werden. (2) Für zugelassene Arzneimittel und für Prüfpräparate gelten dieselben Grundsätze einer Guten Herstellungspraxis. Häufig werden in ein und demselben Herstellungsbetrieb sowohl Prüfpräparate als auch zugelassene Arzneimittel hergestellt. Daher sollten die Grundsätze und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate und für Humanarzneimittel einander möglichst weit angeglichen werden. (3) Für bestimmte Tätigkeiten ist gemäß Artikel 61 Absatz 5 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 nicht die in deren Artikel 61 Absatz 1 vorgeschriebene Erlaubnis erforderlich. Gemäß Artikel 63 Absatz 2 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 gilt die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate nicht für solche Tätigkeiten. (4) Damit der Hersteller die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate befolgen kann, müssen Hersteller und Sponsor zusammenarbeiten. Um seinerseits die Anforderungen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 einhalten zu können, muss der Sponsor mit dem Hersteller zusammenarbeiten. Handelt es sich bei Hersteller und Sponsor um unterschiedliche Rechtsträger, sollten die Pflichten gegenüber dem jeweils anderen in einer technischen Vereinbarung zwischen den beiden Parteien festgelegt werden. Eine solche Vereinbarung sollte auch die Weitergabe von Inspektionsberichten und den Austausch von Informationen über Qualitätsfragen regeln. (5) Prüfpräparate, die in die Union eingeführt werden, sollten unter Verwendung von Qualitätsstandards hergestellt worden sein, die denjenigen der Union mindestens gleichwertig sind. Aus diesem Grund sollten nur Produkte in die Union eingeführt werden dürfen, die von einem Drittlandhersteller hergestellt wurden, der dafür nach den Gesetzen des Landes, in dem er seinen Sitz hat, eine Befugnis oder Erlaubnis besitzt. (6) Alle Hersteller sollten ein wirksames Qualitätssicherungssystem für ihre Herstellungs- oder Einfuhrvorgänge betreiben. Voraussetzung für die Wirksamkeit eines solchen Systems ist die Einführung eines pharmazeutischen Qualitätssystems. Eine gute Dokumentation ist ein wesentlicher Bestandteil eines Qualitätssicherungssystems. Das Dokumentationssystem eines Herstellers ermöglicht die Rückverfolgung des Werdegangs jeder Charge sowie aller im Verlauf der Entwicklung eines Prüfpräparats vorgenommenen Änderungen. (7) Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Prüfpräparate sollten Festlegungen in Bezug auf Qualitätsmanagement, Personal, Betriebsräume, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle, Auftragsherstellung, Beanstandungen und Rückruf sowie Selbstinspektionen enthalten. (8) Es sollte eine Akte mit allen wesentlichen Unterlagen für die Produktspezifikation angelegt werden, um zu gewährleisten, dass die Prüfpräparate nach der Guten Herstellungspraxis für Prüfpräparate und der Genehmigung für eine klinische Prüfung hergestellt werden. (9) Wegen der spezifischen Merkmale von Prüfpräparaten für neuartige Therapien sollten die Bestimmungen der Guten Herstellungspraxis unter Zugrundelegung einer risikobasierten Vorgehensweise für diese Produkte angepasst werden. Artikel 5 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates (2) sieht eine solche Anpassung für in der Union in Verkehr gebrachte Prüfpräparate für neuartige Therapien vor. Die in Artikel 5 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 genannten Kommissionsleitlinien sollten auch Anforderungen an die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate für neuartige Therapien enthalten. (10) Zur Sicherstellung der Übereinstimmung mit den Grundsätzen und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Prüfpräparate sollten Bestimmungen zu Inspektionen durch die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten festgelegt werden. Eine Verpflichtung, routinemäßig Inspektionen bei Drittlandherstellern von Prüfpräparaten durchzuführen, sollte es für die Mitgliedstaaten nicht geben. Ob solche Inspektionen stattfinden müssen, sollte risikobasiert festgelegt werden; zumindest aber sollten solche Inspektionen bei Drittlandherstellern stattfinden, wenn ein Verdacht besteht, dass die Prüfpräparate nicht nach Qualitätsstandards hergestellt werden, die denen der Union mindestens gleichwertig sind. (11) Die Inspektoren sollten die Kommissionsleitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei zur Anwendung beim Menschen bestimmten Prüfpräparaten berücksichtigen. Damit die Inspektionsergebnisse in der Union dauerhaft gegenseitig anerkannt werden und um die Zusammenarbeit der Mitgliedstaaten zu fördern, sollten allgemein anerkannte Standards für die Durchführung von Inspektionen in Bezug auf die Gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten in Form von Verfahren entwickelt werden. Die Kommissionsleitlinien und diese Verfahren sollten gepflegt und regelmäßig im Lichte der technischen und wissenschaftlichen Entwicklungen aktualisiert werden. (12) Bei Betriebsinspektionen sollten die Inspektoren prüfen, ob von der Betriebsstätte die Gute Herstellungspraxis sowohl bei Prüfpräparaten als auch bei zugelassenen Arzneimitteln befolgt wird. Aus diesem Grund, und um eine wirksame Überwachung zu gewährleisten, sollten die Verfahren und Befugnisse für die Durchführung von Inspektionen, mit denen überprüft wird, ob die Gute Herstellungspraxis bei zur Anwendung beim Menschen bestimmten Prüfpräparaten befolgt wird, möglichst weit an die Verfahren und Befugnisse bei Humanarzneimitteln angeglichen werden. (13) Damit die Inspektionen wirksam sind, sollten die Inspektoren mit geeigneten Befugnissen ausgestattet werden. (14) Die Mitgliedstaaten sollten in der Lage sein, Maßnahmen zu ergreifen, wenn die Gute Herstellungspraxis bei zur Anwendung beim Menschen bestimmten Prüfpräparaten nicht befolgt wird. (15) Die zuständigen Behörden sollten aufgefordert werden, Qualitätssicherungssysteme einzurichten, die gewährleisten, dass die Inspektionsverfahren überprüft und konsequent überwacht werden. Ein gut funktionierendes Qualitätssystem sollte eine Organisationsstruktur, klar definierte Prozesse und Verfahren — einschließlich der von den Inspektoren bei der Durchführung ihrer Aufgaben anzuwendenden Standardarbeitsanweisungen —, genaue Einzelheiten zu Aufgaben, Zuständigkeiten und aktuellen Schulungsanforderungen der Inspektoren sowie ausreichende Ressourcen und geeignete Mechanismen umfassen, die darauf abzielen, die Einhaltung der Bestimmungen zu garantieren. (16) Diese Verordnung sollte gleichzeitig mit der Richtlinie (EU) 2017/1572 der Kommission (3) zur Anwendung kommen — HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN: KAPITEL I ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN Artikel 1 Gegenstand Die vorliegende Verordnung legt die Grundsätze und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei zur Anwendung beim Menschen bestimmten Prüfpräparaten fest, deren Herstellung oder Einfuhr einer Erlaubnis gemäß Artikel 61 Absatz 1 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 bedarf; außerdem regelt sie die Einzelheiten der Inspektionen bei den Herstellern im Hinblick auf die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis gemäß Artikel 63 Absatz 4 der genannten Verordnung. Artikel 2 Begriffsbestimmungen Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Ausdruck (1) „Hersteller“ alle Personen, die an Tätigkeiten beteiligt sind, für die eine Erlaubnis gemäß Artikel 61 Absatz 1 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 erforderlich ist; (2) „Drittlandhersteller“ alle Personen mit Sitz in einem Drittland, die in diesem Land an Vorgängen zur Herstellung beteiligt sind; (3) „Unterlagen über die Produktspezifikation“ eine Akte, die Unterlagen umfasst oder auf solche verweist, die alle erforderlichen Informationen für die Ausarbeitung schriftlicher Anweisungen für Verarbeitung, Verpackung, Qualitätskontrolle, Prüfung und Chargenfreigabe bei Prüfpräparaten sowie die Bescheinigung von Chargen enthalten; (4) „Validierung“ den Nachweis gemäß den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass mit den Verfahren, Prozessen, Ausrüstungsgegenständen, Materialien, Aktivitäten oder Systemen die erwarteten Ergebnisse erreicht werden können. KAPITEL II GUTE HERSTELLUNGSPRAXIS Artikel 3 Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis (1) Der Hersteller gewährleistet, dass bei den Herstellungsvorgängen die in der vorliegenden Verordnung dargelegte Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate befolgt wird und eine Erlaubnis gemäß Artikel 61 Absatz 1 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 vorliegt. (2) Bei der Einfuhr von Prüfpräparaten gewährleistet der Inhaber der Erlaubnis gemäß Artikel 61 Absatz 1 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014, dass die Produkte unter Verwendung von Qualitätsstandards hergestellt worden sind, die den in dieser Verordnung und in der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 festgelegten Standards mindestens gleichwertig sind, und dass der Drittlandhersteller nach den Gesetzen des Landes, in dem er seinen Sitz hat, eine Befugnis oder Erlaubnis für die Herstellung dieser Prüfpräparate in dem Land besitzt. Artikel 4 Übereinstimmung mit der Genehmigung für eine klinische Prüfung (1) Der Hersteller gewährleistet, dass alle Vorgänge zur Herstellung von Prüfpräparaten in Übereinstimmung mit den gemäß Artikel 25 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 vom Sponsor vorgelegten Dokumenten und Informationen durchgeführt werden und der Genehmigung entsprechen, die nach dem Verfahren gemäß Kapitel II der genannten Verordnung, bzw. deren Kapitel III bei nachträglicher Änderung der Dokumente und Informationen, erteilt wurde. (2) Der Hersteller überprüft seine Herstellungsverfahren regelmäßig unter Berücksichtigung des wissenschaftlichen und technischen Fortschritts und der Erfahrungen des Sponsors während der Entwicklung des Prüfpräparats. Der Hersteller unterrichtet den Sponsor über seine Überprüfung der Herstellungsverfahren. Ist nach einer Überprüfung eine Änderung der Genehmigung für eine klinische Prüfung erforderlich, muss diese Änderung nach dem Verfahren des Artikels 16 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 beantragt werden, wenn die klinische Prüfung dadurch wesentlich geändert wird; nicht wesentliche Änderungen der klinischen Prüfung können gemäß Artikel 81 Absatz 9 der genannten Verordnung vorgenommen werden. Artikel 5 Pharmazeutisches Qualitätssystem (1) Der Hersteller muss wirksame Vorkehrungen festlegen, anwenden und aufrechterhalten, um zu gewährleisten, dass die Prüfpräparate die für die vorgesehene Verwendung erforderliche Qualität aufweisen. Zu diesen Vorkehrungen zählen die Festlegung einer Guten Herstellungspraxis und einer Qualitätskontrolle. (2) An der Festlegung des pharmazeutischen Qualitätssystems ist die Geschäftsleitung und das Personal der betroffenen Abteilungen beteiligt. Artikel 6 Personal (1) Der Hersteller muss in jedem Betrieb über sachkundiges und angemessen qualifiziertes Personal in ausreichender Zahl verfügen, um sicherzustellen, dass die Prüfpräparate die für die vorgesehene Verwendung erforderliche Qualität aufweisen. (2) Die Aufgaben von Mitarbeitern mit Leitungs- und Aufsichtsfunktion, einschließlich der sachkundigen Personen, die für die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis zuständig sind, müssen in Arbeitsplatzbeschreibungen festgelegt werden. Die hierarchischen Beziehungen sind in einem Organisationsschema zu beschreiben. Organisationsschemata und Arbeitsplatzbeschreibungen sind nach den betriebsinternen Verfahren zu genehmigen. (3) Den in Absatz 2 genannten Mitarbeitern sind ausreichende Befugnisse einzuräumen, damit sie ihrer Verantwortung nachkommen können. (4) Das Personal muss zu Anfang und danach fortlaufend geschult werden und die Schulung muss sich insbesondere auf folgende Bereiche erstrecken: a) Theorie und Anwendung des Konzepts der pharmazeutischen Qualität; b) Gute Herstellungspraxis. Der Hersteller überzeugt sich von der Wirksamkeit der Schulung. (5) Der Hersteller richtet Hygieneprogramme ein, die Hinweise zur Gesundheit, zum hygienischen Verhalten und zur Bekleidung des Personals enthalten. Die Programme werden an die durchzuführenden Herstellungsvorgänge angepasst. Der Hersteller sorgt dafür, dass die Programme befolgt werden. Artikel 7 Betriebsräume und Ausrüstung (1) Der Hersteller sorgt dafür, dass Betriebsräume und Ausrüstung so angeordnet, ausgelegt, konstruiert, nachgerüstet und instandgehalten sind, dass sie sich für die beabsichtigten Zwecke eignen. (2) Der Hersteller sorgt dafür, dass die Betriebsräume und die Ausrüstung so ausgelegt, gestaltet und genutzt werden, dass das Risiko von Fehlern minimiert wird und eine wirksame Reinigung und Wartung möglich ist, um Verunreinigungen, Kreuzkontamination und sonstige die Qualität des Prüfpräparats beeinträchtigende Effekte zu vermeiden. (3) Der Hersteller sorgt dafür, dass diese Betriebsräume und Ausrüstungen, die für Herstellungsvorgänge eingesetzt werden, die für die Qualität des Prüfpräparats entscheidend sind, auf ihre Eignung hin überprüft (Qualifizierung) und validiert werden. Artikel 8 Dokumentation (1) Jeder Hersteller muss ein Dokumentationssystem einrichten und unterhalten, in dem die folgenden Daten aufgezeichnet werden, gegebenenfalls mit Verweis auf die Tätigkeiten: a) Spezifikationen; b) Herstellungsformeln; c) Verarbeitungs- und Verpackungsanweisungen; d) Verfahrensbeschreibungen und Protokolle, auch Vorschriften für allgemeine Herstellungsvorgänge und -bedingungen; e) Unterlagen, vor allem über die jeweils ausgeführten Herstellungsvorgänge und Chargenaufzeichnungen; f) technische Vereinbarungen; g) Analysenzertifikate. Die Dokumente für jedes Prüfpräparat müssen mit den entsprechenden Unterlagen über die Produktspezifikation übereinstimmen. (2) Das Dokumentationssystem muss die Qualität und Integrität der Daten sicherstellen. Die Unterlagen müssen eindeutig, fehlerfrei und auf dem neuesten Stand sein. (3) Der Hersteller bewahrt die Unterlagen über die Produktspezifikation und die Chargenaufzeichnungen mindestens fünf Jahre nach dem Abschluss oder Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die betreffende Charge zur Anwendung kam, auf. (4) Werden Daten elektronisch, fotografisch oder mit anderen Datenverarbeitungssystemen gespeichert, so muss der Hersteller das System zunächst validieren, um zu gewährleisten, dass die Daten während des Aufbewahrungszeitraums gemäß Absatz 3 ordnungsgemäß gespeichert werden. Die mit solchen Systemen gespeicherten Daten müssen in lesbarer Form leicht verfügbar sein. (5) Die elektronisch gespeicherten Daten werden durch Verfahren wie Duplizierung oder Back-up und Übertragung in ein anderes Speichersystem gegen unbefugten Zugriff, Datenverlust oder -beschädigung geschützt. Es werden Prüfpfade (Audit Trails) gepflegt, d. h., alle relevanten Änderungen und Streichungen dieser Daten werden protokolliert. (6) Die Unterlagen sind der zuständigen Behörde auf Anfrage vorzulegen. Artikel 9 Herstellung (1) Der Hersteller führt die Herstellungsvorgänge nach vorab erstellten Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen durch. Der Hersteller gewährleistet, dass angemessene und ausreichende Mittel für die Durchführung der Inprozesskontrollen zur Verfügung stehen und dass alle Abweichungen im Prozess und Produktmängel dokumentiert und gründlich untersucht werden. (2) Der Hersteller ergreift die technischen oder organisatorischen Maßnahmen, die erforderlichen sind, um Kreuzkontamination und eine unbeabsichtigte Vermischung von Stoffen zu vermeiden. Der Handhabung von Prüfpräparaten im Verlauf und nach Abschluss einer Verblindung wird besondere Aufmerksamkeit gewidmet. (3) Der Herstellungsprozess wird als Ganzes validiert, insofern dies angezeigt ist, wobei der Produktentwicklungsphase Rechnung getragen wird. Der Hersteller ermittelt die Prozessphasen, die für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer wesentlich sind, beispielsweise die Sterilisierung, und auch für die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten sorgen. Diese kritischen Prozessphasen werden validiert und regelmäßig revalidiert. Alle Schritte für die Konzeption und die Entwicklung des Herstellungsprozesses werden vollständig dokumentiert. Artikel 10 Qualitätskontrolle (1) Der Hersteller muss ein Qualitätskontrollsystem einrichten und unterhalten, das von einer Person mit den erforderlichen Qualifikationen geleitet wird, die von der Herstellung unabhängig ist. Diese Person hat Zugang zu einem oder mehreren Laboratorien für Qualitätskontrollen mit ausreichender personeller Besetzung und angemessener Ausstattung, um die erforderlichen Untersuchungen und Prüfungen der Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien und die Prüfung von Zwischenprodukten und fertigen Prüfpräparaten vornehmen zu können. (2) Der Hersteller gewährleistet, dass die Qualitätskontrolllaboratorien den Informationen in dem von den Mitgliedstaaten genehmigten Antragsdossier gemäß Artikel 25 Absatz 1 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 entsprechen. (3) Bei Einfuhren von Prüfpräparaten aus Drittländern sind analytische Prüfungen in der Union nicht obligatorisch. (4) Bei der abschließenden Kontrolle des fertigen Prüfpräparats und vor seiner Freigabe durch den Hersteller berücksichtigt dieser a) die Analyseergebnisse; b) die Produktionsbedingungen; c) die Ergebnisse der Inprozesskontrollen; d) die Prüfung der Herstellungsunterlagen; e) die Übereinstimmung des Produkts mit seinen Spezifikationen; f) die Übereinstimmung des Produkts mit der Genehmigung für die klinische Prüfung; g) die Prüfung der fertigen Endverpackung. Artikel 11 Aufbewahrung der für die Qualitätskontrolle verwendeten Rückstellmuster und Proben (1) Der Hersteller bewahrt ausreichende Rückstellmuster von jeder Charge einer Zubereitung in unverpackter Form, von den Hauptbestandteilen der Verpackung der einzelnen Chargen fertiger Prüfpräparate sowie von den einzelnen Chargen fertiger Prüfpräparate für mindestens zwei Jahre nach dem Abschluss oder Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die betreffende Charge zur Anwendung kam, auf. Proben der beim Herstellungsprozess verwendeten Ausgangsstoffe (außer Lösungsmitteln, Gasen oder Wasser) werden vom Hersteller mindestens zwei Jahre nach Freigabe des Prüfpräparats aufbewahrt. Dieser Zeitraum kann jedoch verkürzt werden, wenn die in der entsprechenden Spezifikation angegebene Haltbarkeit des Ausgangsstoffes kürzer ist. In jedem Fall hält der Hersteller der zuständigen Behörde Proben und Rückstellmuster zur Verfügung. (2) Auf Antrag des Herstellers kann die zuständige Behörde im Hinblick auf die Proben von Ausgangsstoffen und die Rückstellmuster bestimmter Produkte, die für den Einzelfall oder in kleinen Mengen hergestellt werden oder deren Lagerung besondere Probleme bereiten könnte, sowie für die entsprechenden Aufbewahrungsfristen eine Ausnahme von Absatz 1 gewähren. Artikel 12 Zuständigkeiten der sachkundigen Person (1) Die sachkundige Person gemäß Artikel 61 Absatz 2 Buchstabe b der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 ist für Folgendes zuständig: a) Bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Prüfpräparaten überprüft sie, ob jede Produktionscharge entsprechend den in der vorliegenden Verordnung festgelegten Anforderungen an die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate und den gemäß Artikel 25 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 übermittelten Informationen hergestellt und kontrolliert wurde, wobei sie die Leitlinien gemäß Artikel 63 Absatz 1 der genannten Verordnung berücksichtigt; b) bei in einem Drittland hergestellten Prüfpräparaten überprüft sie, ob jede Produktionscharge unter Verwendung von Qualitätsstandards, die den in der vorliegenden Verordnung festgelegten Standards mindestens gleichwertig sind, und den gemäß Artikel 25 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 übermittelten Informationen hergestellt und kontrolliert wurde, wobei sie die Leitlinien gemäß Artikel 63 Absatz 1 der genannten Verordnung berücksichtigt. Die sachkundige Person bescheinigt in einem Register oder einem gleichwertigen, für diese Zwecke vorgelegten Dokument, dass jede Produktionscharge den Anforderungen gemäß Absatz 1 entspricht. (2) In das Register oder das gleichwertige Dokument müssen die einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden und der zuständigen Behörde mindestens fünf Jahre nach dem Abschluss oder formellen Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die betreffende Charge zur Anwendung kam, zur Verfügung stehen. Artikel 13 Auftragsherstellung (1) Wird ein Herstellungsvorgang oder damit verbundener Vorgang im Auftrag ausgeführt, muss ein schriftlicher Vertrag zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer bestehen. (2) In dem Vertrag müssen die Verantwortlichkeiten jeder Seite klar festgelegt sein. Weiter ist darin zu regeln, dass der Auftragnehmer die Regeln der Guten Herstellungspraxis befolgt und wie die sachkundige Person, die für die Freigabe jeder Charge zuständig ist, ihrer Verantwortung nachzukommen hat. (3) Der Auftragnehmer darf keine ihm vom Auftraggeber vertraglich übertragenen Vorgänge ohne dessen schriftliche Zustimmung an Dritte weitervergeben. (4) Der Auftragnehmer hält die auf die betreffenden Vorgänge anwendbaren Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis ein und unterwirft sich den in Artikel 63 Absatz 4 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 vorgesehenen Inspektionen durch die zuständige Behörde. Artikel 14 Beanstandungen, Produktrückruf und Entblindung in Notfallsituationen (1) Der Hersteller muss in Zusammenarbeit mit dem Sponsor ein System zur Aufzeichnung und Überprüfung von Beanstandungen implementieren, zusammen mit einem wirkungsvollen Rückrufsystem, um Prüfpräparate, die bereits in den Vertrieb gelangt sind, jederzeit schnell zurückrufen zu können. Der Hersteller verzeichnet und untersucht jeden Mangel, der möglicherweise zu einem Rückruf oder einer u