Beschluss (EU) 2018/1617 der Kommission vom 25. Oktober 2018 über eine von Frankreich zur Umsetzung der Richtlinie 93/42/EWG des Rates bezüglich der Medizinprodukte Terrafor und Defiligne getroffene Maßnahme (Bekannt gegeben unter Aktenzeichen C(2018) 6943) (Text von Bedeutung für den EWR.)

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s Herstellers in Bezug auf die Nichteinhaltung der grundlegenden Anforderungen (37) Der Hersteller stellt die Anwendung der Leitlinie ICH Q3D infrage. Er macht insbesondere geltend, dass die Leitlinie aus sachlichen Gründen — sie gilt für Arzneimittel — und aus zeitlichen Gründen — sie gilt für neue Arzneimittel-Zulassungsanträge ab Juni 2016 und für bestehende Zulassungen für Arzneimittel ab Dezember 2017 — nicht anwendbar ist, und dass ihr Anwendung den Prinzipien der Legalität und der Rechtssicherheit widerspricht. (38) Allerdings ist die Berufung auf die Leitlinien ICH Q3D im Rahmen des Artikels 8 Absatz 1 der Richtlinie zu sehen, der einem Mitgliedstaat vorschreibt, gewisse vorläufige Maßnahmen zu treffen, wenn er feststellt, dass ein Medizinprodukt ein Risiko für die Sicherheit und/oder die Gesundheit birgt, und der die Bestandteile nicht einschränkt, auf die sich ein Mitgliedstaat stützen kann, um die Existenz dieses Risikos nachzuweisen. Im Übrigen erweist sich die Leitlinie, die formal auf Arzneimittel anwendbar ist, aus den oben erwähnten Gründen (Erwägungsgrund 24) als relevant, um das mit dem Vorhandensein von Blei in einem Medizinprodukt verbundene Risiko festzustellen, welches mit einem Arzneimittel vergleichbar ist. Daraus ist zu folgern, dass die Bezugnahme auf die Leitlinie sowohl juristisch begründet als auch vorhersehbar erscheint. (39) Der Hersteller stellt die zur Bewertung des Risikos verwendete Methode infrage. Er macht insbesondere geltend, dass diese Methode, die sich auf die im Produkt enthaltene Bleimenge stützt, zur Bewertung der Einhaltung der grundlegenden Anforderungen nicht relevant ist, die sich auf Substanzen beziehen, die von einem Produkt abgegeben werden, und dass sie für ein Produkt auf Tonerdebasis nicht angemessen ist, das seine Elemente nicht freisetzt. (40) Da es keine In-vivo-Studie gibt, die es ermöglichen würde, die tatsächlich aus dem Produkt herausgelöste Bleimenge zu abzuschätzen, erlaubt es allerdings die Methode, die sich auf die Menge der im Produkt enthaltenen toxischen Substanzen stützt, unter den vorliegenden Umständen, die Menge festzulegen, die im Organismus herausgelöst werden kann und damit das Risiko der vom Produkt abgegebenen Substanzen zu bewerten. Es ist auch darauf hinzuweisen, dass einerseits die Existenz einer gewissen Bleiabgabe durch das Produkt nicht bestritten wird (sie ergibt sich insbesondere aus Tests, die der Hersteller selbst durchgeführt hat) und dass andererseits, auch wenn die Bedeutung dieser Abgabe vom Hersteller als gering erachtet wird, die Methode, die von ihm eingesetzt wurde, um zu dieser Schlussfolgerung zu gelangen, anfechtbar ist (siehe Erwägungsgründe 47 ff.). (41) Der Hersteller macht geltend, dass selbst bei Heranziehung der Leitlinie ICH Q3D die abgegebene Bleimenge (die er in seinem Schreiben vom 30. November 2016 mit 3,126 μg pro Tag beziffert und die im Bericht des Labors NAMSA vom Februar 2017 auf 3,96 μg pro Tag geschätzt wird) unter dem in der Leitlinie ICH Q3D aufgeführten Grenzwert (von 5 μg pro Tag) liegt. (42) Allerdings ist die Methode, die vom Hersteller zur Festlegung der vom Produkt abgegebenen Bleimenge angewandt wird, anfechtbar (siehe Erwägungsgründe 47 ff.) und lässt daher nicht die Behauptung zu, dass die mithilfe dieser Methode festgelegte Menge derart niedrig sei, dass sie unter Berücksichtigung der Leitlinie ICH Q3D und anderer Bezugsdokumente keinerlei Risiko berge. (43) Der Hersteller macht geltend, dass die von den französischen Behörden hervorgehobenen (kardiovaskuläre, neurologische und nierenschädigende) Risiken über Angaben berücksichtigt wurden, die in der Gebrauchsanweisung des Produkts aufgeführt werden, sodass das Produkt der grundlegenden Anforderung des Anhangs I Abschnitt 1 der Richtlinie entspricht. Er macht des Weiteren geltend, dass eine übermäßige Bleiexposition durch Maßnahmen des Herstellers, wie Angaben in der Gebrauchsanweisung, vermieden werden kann, sodass eine behördliche Maßnahme, die unter anderem das Inverkehrbringen untersagt und den Rückruf des Produkts vom Markt vorschreibt, dem Grundsatz der Verhältnismäßigkeit widerspricht. (44) Allerdings lassen die Angaben, die der Hersteller der Gebrauchsanweisung hinzugefügt hat und die den Einsatz des Produkts bei manchen Patienten (Kinder, Schwangere und Nierenkranke) einschränken, keine Aufhebung eines die Gesamtbevölkerung betreffenden Bleivergiftungsrisikos zu. Eine In-vivo-Studie, durch die nachgewiesen würde, dass die tatsächlich aus dem Produkt herausgelöste Bleimenge unter dem Grenzwert der Leitlinie liegt, würde dazu beitragen, das Risiko einer zu großen Bleiexposition auszuschließen. (45) In Artikel 8 Absatz 1 der Richtlinie 93/42/EWG wird dem Grundsatz der Verhältnismäßigkeit dadurch Rechnung getragen, dass bei Feststellung eines Risikos für die Gesundheit und/oder die Sicherheit von Personen das Ergreifen von geeigneten vorläufigen Maßnahmen vorgeschrieben wird, um diese Produkte vom Markt zurückzuziehen oder ihr Inverkehrbringen zu verbieten oder einzuschränken. Im vorliegenden Falle folgt daraus, dass, sofern die französischen Behörden ein solches Risiko ermitteln, eine Maßnahme, die darin besteht, eine Aussetzung des Inverkehrbringens des Produkts und den Rückruf des Produkts bei den Vertriebspartnern bis hin zu einer Erfüllung der Verwaltungsvorschriften aufzuerlegen, dem Artikel 8 Absatz 1 der Richtlinie und dem Grundsatz der Verhältnismäßigkeit gleichermaßen entspricht. (46) Angesichts dessen sind die vom Hersteller vorgebrachten Einwände nicht dazu angetan, die von den französischen Behörden getroffene Feststellung einer Nichteinhaltung bestimmter grundlegender Anforderungen der Richtlinie infrage zu stellen. 2.2. Unzureichende Erfüllung der Normen (47) Aus Artikel 8 Absatz 1 der Richtlinie 93/42/EWG ergibt sich, dass das Risiko, aufgrund dessen den Mitgliedstaaten Maßnahmen vorgeschrieben werden, insbesondere auf eine unzureichende Erfüllung der Normen gemäß Artikel 5 der Richtlinie zurückzuführen sein kann, deren Anwendung vorausgesetzt wird. (48) Der Hersteller macht geltend, dass das Produkt bewertet und als mit manchen harmonisierten Normen zur biologischen Bewertung von Medizinprodukten konform befunden wurde (insbesondere den Normen EN ISO 10993-1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993-12 2012, EN ISO 10993-17 2009 und EN ISO 10993-18 2009), die bestimmten grundlegenden Anforderungen der Richtlinie entsprechen und deren Referenz im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht wurde, sodass davon ausgegangen werden kann, dass das Produkt den grundlegenden Anforderungen entspricht. (49) Diese Normen zur biologischen Bewertung von Medizinprodukten sehen insbesondere vor, dass die eingesetzte Methode die tatsächlichen Einsatzbedingungen des Medizinprodukts reproduziert und dass es notwendig sein kann, andere als die in den Normen beschriebenen Prüfungen durchzuführen, wie aus den nachstehendaufgeführten Bestimmungen hervorgeht. — Norm EN ISO 10993-1 2010: Biologische Beurteilung von Medizinprodukten — Beurteilung und Prüfung im Rahmen eines Risikomanagementverfahrens In der Einleitung der Norm heißt es insbesondere: „Dieser Ansatz kombiniert die Überprüfung und Bewertung vorhandener Daten aus sämtlichen Quellen mit, falls notwendig, der Auswahl und Anwendung von zusätzlichen Prüfungen, wodurch eine vollständige Beurteilung ermöglicht wird, die hinsichtlich der biologischen Reaktionen auf jedes Medizinprodukt betreffs seiner Gebrauchssicherheit erfolgen muss“, ferner „Biologische Prüfungen beruhen unter anderem auf In-vitro- und Ex-vivo-Prüfverfahren sowie auf Tiermodellen“ und „Dieser Teil der ISO 10993 ist nicht dafür vorgesehen, eine starre Vorgabe von Prüfverfahren, schließlich von Bestanden/Nicht-Bestanden-Kriterien, bereitzustellen“. Die Norm ist „unter Berücksichtigung aller Faktoren, die für das Medizinprodukt relevant sind, seines bestimmungsgemäßen Gebrauchs und des aktuellen Kenntnisstandes über das Medizinprodukt aus der wissenschaftlichen Literatur und bisheriger klinischer Erfahrung“ zu verwenden. Absatz 4.4 der Norm lautet: „Bei der Auswahl von Prüfungen und Daten, die zur biologischen Beurteilung erforderlich sind, und deren Interpretation, muss die chemische Zusammensetzung der Materialien ebenso berücksichtigt werden wie die Bedingungen, die Art, der Grad, die Häufigkeit und die Dauer des Kontaktes des Medizinproduktes oder von dessen Bestandteilen mit dem Körper; welche die Einteilung von Produkten ermöglicht und die Auswahl von geeigneten Prüfverfahren erleichtert … Die bei der biologischen Beurteilung notwendige Strenge wird grundsätzlich durch die Art, den Grad, die Dauer und die Häufigkeit der Exposition und die für das Material festgestellten Gefährdungen bestimmt.“ In Absatz 6.1 der Norm heißt es: „Die Ergebnisse der Risikobeurteilung können zu der Schlussfolgerung führen, dass eine zusätzliche Materialcharakterisierung notwendig ist, zum Beispiel, wenn die Sicherheitsspanne nicht angemessen berücksichtigt wird, falls die gesamte Menge einer bestimmten Chemikalie herausgelöst wurde. In derartigen Fällen kann eine geeignete Extraktionsprüfung, die die klinische Exposition simuliert, durchgeführt werden, um den Grad der klinischen Exposition durch den chemischen Bestandteil abzuschätzen.“ In Absatz 6.2.2 der Norm zur Beschreibung der Prüfungen wird insbesondere ausgeführt: „Für die Prüfung ist es unerlässlich, dass jedes Produkt für sich betrachtet wird. Zusätzliche Prüfungen, die nicht in der Tabelle [des Anhangs A] angegeben sind, können notwendig sein“ (Absatz 6.2.2.1), ferner „Zur Beurteilung des biologischen Abbaus eines Materials sind möglicherweise In-vivo-Prüfungen erforderlich.“ (Absatz 6.2.2.13), „Toxikokinetische Untersuchungen müssen in Betracht gezogen [werden], wenn … wesentliche Mengen potentiell toxischer oder reaktiver Abbauprodukte und herauslösbarer Substanzen wahrscheinlich oder bekannterweise während der klinischen Anwendung aus dem Medizinprodukt in den Organismus freigesetzt werden“ (6.2.2.14). Der Anhang A (informativ) der Norm, der eine Tabelle mit den für die Art und Dauer des Kontaktes mit dem menschlichen Körper zu Rate zu ziehenden Prüfungen zur biologischen Beurteilung enthält, deckt die einzunehmenden Medizinprodukte nicht ausdrücklich ab. Hier wird erläutert: „Tabelle A.1 ist ein Rahmen für die Entwicklung eines Bewertungsprogramms und keine Checkliste“ und „Zusätzlich zu dem in Tabelle A.1 dargelegten Rahmen sollte noch Folgendes [und zwar die durchzuführenden Prüfungen] berücksichtigt werden, basierend auf einer Risikobeurteilung (…)“. — Norm EN ISO 10993-12 2012: Biologische Beurteilung von Medizinprodukten — Probenvorbereitung und Referenzmaterialien Unter Absatz 10.3.2 der Norm zu Extraktionsbedingungen und -methoden heißt es: „Die Extraktion ist mit geeigneten Extraktionsmedien und unter geeigneten Zeit/Temperatur-Bedingungen durchzuführen, um nach Möglichkeit eine intensivierte Einwirkung zu simulieren. Eine vollständige Auflösung kann zweckmäßig sein.“ In Anhang C (informativ) der Norm über die Grundsätze zur Extraktion von Prüfmustern gibt unter Abschnitt C.1 heißt es insbesondere: „Die Extraktionsbedingungen und Anwendung des Extrakts im Prüfsystem sollten deshalb idealerweise nicht nur die tatsächlichen Anwendungsbedingungen der Medizinprodukte, sondern auch den Zweck und Vorhersagbarkeit der Prüfungen widerspiegeln.“, „Biologische Prüfungen werden durchgeführt, um Gefährdungen und schätzbare Risiken unter intensivierten und/oder tatsächlichen Anwendungsbedingungen zu identifizieren (…), die intensivierte und erschöpfende Extraktion ist für die Gefährdungsidentifizierung angebracht.“ — Norm EN ISO 10993-18 2009: Biologische Beurteilung von Medizinprodukten — Chemische Charakterisierung von Werkstoffen Unter Absatz 5 der Norm heißt es insbesondere: „Es ist jedoch erforderlich, Informationen zu gewinnen, die das Ausmaß zeigen, in dem die Bestandteile unter den tatsächlichen Anwendungsbedingungen des Endprodukts verfügbar sind, um das durch sie entstehende Risiko abschätzen zu können.“ (50) Im vorliegenden Fall zeigt sich, dass der Hersteller eine Prüfmethode verwendet hat, die die tatsächlichen Einsatzbedingungen des Produkts nicht abbildet. Insbesondere ist die verwendete Methode zur Erfassung der herausgelösten Bleimenge, bei der nur 12 ml Wasser als Extraktionsvolumen und ausschließlich angesäuertes Wasser ohne Nahrungsbolus und ohne entsprechendes (dynamisches) Umfeld verwendet wurde, nicht repräsentativ für die tatsächlichen Einsatzbedingungen des Produkts, und zwar die orale Aufnahme mit größerer Flüssigkeitsmenge, das Vorliegen eines Nahrungsbolus und der Weg des gesamten Komplexes durch den Verdauungstrakt. Darüber hinaus zeigt sich, dass der Hersteller keine andere Prüfmethode, insbesondere Prüfungen am Menschen (in vivo), hinzugezogen hat, die eine Festlegung des Bleigehalts ermöglichen, der tatsächlich im Blutkreislauf zu finden ist. Daraus folgt, dass der Hersteller nicht ermittelt hat, dass die herausgelöste Bleimenge gering und/oder unter dem Referenzgrenzwert der Leitlinie ICH Q3D liegt. (51) Angesichts dieser Informationen konnte der Schluss gezogen werden, dass eine unzulängliche Anwendung der Normen gemäß Artikel 5 der Richtlinie, deren Anwendung behauptet wird, vorliegt, sodass das mit dem Vorhandensein von Blei im Produkt verbundene Risiko nicht beseitigt wurde. 2.3. Schlussfolgerung (52) Auf Grundlage der Informationen, die dem von den französischen Behörden notifizierten Beschluss zu entnehmen waren, der mit den beteiligten Parteien durchgeführten Anhörungen und unter Berücksichtigung sämtlicher vorstehenden Erwägungen konnten die französischen Behörden zu der Schlussfolgerung gelangen, dass das Produkt die Gesundheit und/oder Sicherheit von Personen beeinträchtigen könnte, und infolgedessen eine vorläufige Maßnahme treffen, damit das Produkt nicht mehr in Verkehr gebracht und auf der Ebene der Vertriebspartner vom Markt zurückgezogen wird — HAT FOLGENDEN BESCHLUSS ERLASSEN: Artikel 1 Die von den französischen Behörden am 16. August 2016 bezüglich der Medizinprodukte Terrafor und Defiligne ergriffene Maßnahme, die das Inverkehrbringen aussetzt und den Rückruf dieser Produkte vom Markt betrifft, ist gerechtfertigt. Artikel 2 Dieser Beschluss ist an die Mitgliedstaaten gerichtet. Brüssel, den 25. Oktober 2018 Für die Kommission Elżbieta BIEŃKOWSKA Mitglied der Kommission (1) ABl. L 169 vom 12.7.1993, S. 1. (2) Dieser Bericht liegt unter dem Titel „Addendum to risk assessment No.164726 from 17 February 2017 “ vor. (3) Siehe insbesondere zur Schutzklausel der Richtlinie 2006/42/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 17. Mai 2006 über Maschinen und zur Änderung der Richtlinie 95/16/EG (ABl. L 157 vom 9.6.2006, S. 24), das Urteil des Gerichts vom 15. Juli 2015 in der Sache CSF gegen Kommission, T-337/13, ECLI:EU:T:2015:502, Rn. 46, 79 und 80. (4) Siehe Urteil des Gerichtshofes vom 22. April 2015, Klein gegen Kommission, C-120/14 P, ECLI:EU:C:2015:252, Rn. 71. (5) Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, „Toxicological profile for lead“, 2007; National Toxicology Program, U.S. Department of Health and Human Services, „Monograph on health effects of low-level lead“, 2012. (6) Verordnung (EG) Nr. 1881/2006 der Kommission vom 19. Dezember 2006 zur Festsetzung der Höchstgehalte für bestimmte Kontaminanten in Lebensmitteln (ABl. L 364 vom 20.12.2006, S. 5). (7) Dieser Bericht trägt den Titel „Project 164726 — Clinical evaluation report — Ventre plat devices — Version: V2 final May 24, 2016 “. (8) ABl. 196 vom 16.8.1967, S. 1. (9) Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 über die Einstufung, Kennzeichnung und Verpackung von Stoffen und Gemischen (ABl. L 353 vom 31.12.2008, S. 1). (10) https://echa.europa.eu/substance-information/-/substanceinfo/100.028.273